PGDH抑制剂以及制备和使用方法技术

本文公开了能够抑制15

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PGDH抑制剂以及制备和使用方法
交叉引用
[0001]本申请要求2020年1月23日提交的美国临时申请第62/965,062号；2020年4月9日提交的美国临时申请第63/007,755号；2020年5月22日提交的美国临时申请第63/029,184号；2020年10月15日提交的美国临时申请第63/092,116号；2020年11月6日提交的美国临时申请第63/110,803号；以及2021年1月5日提交的美国临时申请第63/133,965号的权益，所述美国临时申请中的每一者通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]前列腺素是具有多种多样的生物作用的一组生理活性脂质化合物，所述生物作用包括血管舒张、血小板聚集的抑制、支气管扩张、支气管收缩、免疫应答、胃肠平滑肌的收缩和松弛、胃酸分泌、胃黏液分泌、子宫收缩、脂解抑制、神经传递、凝血、痛觉过敏和发热。
[0003]对疾病或病症的治疗可需要活化前列腺素，或抑制前列腺素的失活。羟基前列腺素脱氢酶，诸如15
‑
羟基前列腺素脱氢酶(15
‑
PGDH)，涉及于前列腺素的失活中。因此，与前列腺素相关的疾病/病症可使用羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂诸如15
‑
PGDH的抑制剂来预防、治疗和/或管理。

技术实现思路

[0004]在一个方面，本文提供了一种抑制有需要的对象中的15
‑
羟基前列腺素脱氢酶(15
‑
PGDH)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X选自
–
OCH2–
、
–
C(O)NH
–
、
–
NHC(O)
–
、
–
C(O)NMe
–
、
–
NMeC(O)
–
、
–
SCH2–
、
–
S(O)CH2–
、
–
SO2CH2–
；每个Y独立地选自N和CR
11
；每个R1独立地选自卤基、
–
NR6R7、
–
OR8、
–
C(O)R8、
–
C(O)OR8、
–
C(O)NR6R7、
–
SOR9、
–
SO2R9、
–
SO2NR6R7、
–
NR
10
C(O)R8、
–
NR
10
C(O)NR6R7、
–
NR
10
SO2R8、
–
NR
10
SO2NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；R2是H，并且R3是
–
CF3；或R2和R3一起形成氧代基或硫代基；每个R4独立地选自卤基、
–
NR6R7、
–
OR8、
–
C(O)R8、
–
C(O)OR8、
–
C(O)NR6R7、
–
SOR9、
–
SO2R9、
–
SO2NR6R7、
–
NR
10
C(O)R8、
–
NR
10
C(O)NR6R7、
–
NR
10
SO2R8、
–
NR
10
SO2NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；
每个R5独立地选自卤基、
–
NR6R7、
–
OR8、
–
C(O)R8、
–
C(O)OR8、
–
C(O)NR6R7、
–
SOR9、
–
SO2R9、
–
SO2NR6R7、
–
NR
10
C(O)R8、
–
NR
10
C(O)NR6R7、
–
NR
10
SO2R8、
–
NR
10
SO2NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；R6和R7在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基和C3‑
10
环烷基；每个R8独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；每个R9独立地选自C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；每个R
10
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C3‑
10
环烷基；每个R
11
独立地选自卤基、
–
NR9R
10
、
–
OR
11
、
–
C(O)R
11
、
–
C(O)OR
11
、
–
C(O)NR9R
10
、
–
SOR
12
、
–
SO2R
12
、
–
SO2NR9R
10
、
–
NR
13
C(O)R
11
、
–
NR
13
C(O)NR9R
10
、
–
NR
13
SO2R
11
、
–
NR
13
SO2NR9R
10
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；n是0、1、2、3、4或5；m是0、1、2、3或4；并且p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；前提是所述式I化合物不是前提是所述式I化合物不是
[0005]在一些实施方案中，化合物是式Ia化合物：或其药学上可接受的盐。
[0006]在一些实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抑制有需要的对象中的15
‑
羟基前列腺素脱氢酶(15
‑
PGDH)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X选自
–
OCH2–
、
–
C(O)NH
–
、
–
NHC(O)
–
、
–
C(O)NMe
–
、
–
NMeC(O)
–
、
–
SCH2–
、
–
S(O)CH2–
、
–
SO2CH2–
；每个Y独立地选自N和CR
11
；每个R1独立地选自卤基、
–
NR6R7、
–
OR8、
–
C(O)R8、
–
C(O)OR8、
–
C(O)NR6R7、
–
SOR9、
–
SO2R9、
–
SO2NR6R7、
–
NR
10
C(O)R8、
–
NR
10
C(O)NR6R7、
–
NR
10
SO2R8、
–
NR
10
SO2NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；R2是H，并且R3是
–
CF3；或R2和R3一起形成氧代基或硫代基；每个R4独立地选自卤基、
–
NR6R7、
–
OR8、
–
C(O)R8、
–
C(O)OR8、
–
C(O)NR6R7、
–
SOR9、
–
SO2R9、
–
SO2NR6R7、
–
NR
10
C(O)R8、
–
NR
10
C(O)NR6R7、
–
NR
10
SO2R8、
–
NR
10
SO2NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；每个R5独立地选自卤基、
–
NR6R7、
–
OR8、
–
C(O)R8、
–
C(O)OR8、
–
C(O)NR6R7、
–
SOR9、
–
SO2R9、
–
SO2NR6R7、
–
NR
10
C(O)R8、
–
NR
10
C(O)NR6R7、
–
NR
10
SO2R8、
–
NR
10
SO2NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；R6和R7在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基和C3‑
10
环烷基；每个R8独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；每个R9独立地选自C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；每个R
10
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C3‑
10
环烷基；每个R
11
独立地选自卤基、
–
NR6R7、
–
OR8、
–
C(O)R8、
–
C(O)OR8、
–
C(O)NR6R7、
–
SOR9、
–
SO2R9、
–
SO2NR6R7、
–
NR
10
C(O)R8、
–
NR
10
C(O)NR6R7、
–
NR
10
SO2R8、
–
NR
10
SO2NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；n是0、1、2、3、4或5；m是0、1、2、3或4；并且p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；前提是所述式I化合物不是
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式Ia化合物：或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式Ib化合物：或其药学上可接受的盐。4.一种抑制有需要的对象中的15
‑
羟基前列腺素脱氢酶(15
‑
PGDH)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式II化合物：或其药学上可接受的盐，其中：T、U、W、X和Y独立地选自N和CR5；S、V和Z独立地选自N和C；R1选自C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
NR6R7、
–
OR8、
–
C(O)R8、
–
C(O)OR8、
–
C(O)NR6R7、
–
SOR9、
–
SO2R9、
–
SO2NR6R7、
–
NR
10
C(O)R8、
–
NR
10
C(O)NR6R7、
–
NR
10
SO2R8、
–
NR
10
SO2NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基和5至10元
杂芳基；R2是H，并且R3是
–
CF3；或R2和R3一起形成氧代基或硫代基；每个R4独立地选自卤基、
–
NR6R7、
–
OR8、
–
C(O)R8、
–
C(O)OR8、
–
C(O)NR6R7、
–
SOR9、
–
SO2R9、
–
SO2NR6R7、
–
NR
10
C(O)R8、
–
NR
10
C(O)NR6R7、
–
NR
10
SO2R8、
–
NR
10
SO2NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；或两个R4与它们所连接的碳原子和任何间插原子一起形成C3‑
10
环烷基，并且任何剩余R4独立地选自卤基、
–
NR6R7、
–
OR8、
–
C(O)R8、
–
C(O)OR8、
–
C(O)NR6R7、
–
SOR9、
–
SO2R9、
–
SO2NR6R7、
–
NR
10
C(O)R8、
–
NR
10
C(O)NR6R7、
–
NR
10
SO2R8、
–
NR
10
SO2NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；每个R5独立地选自H、卤基、
–
NR6R7、
–
OR8、
–
C(O)R8、
–
C(O)OR8、
–
C(O)NR6R7、
–
SOR9、
–
SO2R9、
–
SO2NR6R7、
–
NR
10
C(O)R8、
–
NR
10
C(O)NR6R7、
–
NR
10
SO2R8、
–
NR
10
SO2NR6R7、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；R6和R7在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基和C3‑
10
环烷基；每个R8独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；每个R9独立地选自C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；每个R
10
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C3‑
10
环烷基；并且n是1、2、3或4；并且m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；前提是所述式II化合物不是
5.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物是式IIa化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1或2。6.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物是式IIb化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1或2。7.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物是式IIc化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3、4或5。8.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物是式IId化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。9.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物是式IIe化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。10.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物是式IIf化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2或3。11.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物是式IIg化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。12.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物是式IIh化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2或3。13.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物是式IIi化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。14.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物是式IIj化合物：其中所述化合物是式IIj化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2或3。15.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物是式IIn化合物：
或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2或3。16.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物是式IIp化合物：或其药学上可接受的盐，其中p是0、1、2、3或4。17.一种抑制有需要的对象中的15
‑
羟基前列腺素脱氢酶(15
‑
PGDH)的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式III化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个X独立地选自N和CR7；Y选自O、S、SO2和C(R8)2；R1选自C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
NR9R
10
、
–
OR
11
、
–
C(O)R
11
、
–
C(O)OR
11
、
–
C(O)NR9R
10
、
–
SOR
12
、
–
SO2R
12
、
–
SO2NR9R
10
、
–
NR
13
C(O)R
11
、
–
NR
13
C(O)NR9R
10
、
–
NR
13
SO2R
11
、
–
NR
13
SO2NR9R
10
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；R2是H，并且R3是
–
CF3；或R2和R3一起形成氧代基或硫代基；R4和R5独立地选自C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基和C3‑
10
环烷基；其中每个烷基、杂烷基、卤代烷基和环烷基独立地任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、
–
NR9R
10
、
–
OR
11
、
–
C(O)R
11
、
–
C(O)OR
11
、
–
C(O)NR9R
10
、
–
SOR
12
、
–
SO2R
12
、
–
SO2NR9R
10
、
–
NR
13
C(O)R
11
、
–
NR
13
C(O)NR9R
10
、
–
NR
13
SO2R
11
、
–
NR
13
SO2NR9R
10
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环烷基：卤基、
–
NR9R
10
、
–
OR
11
、
–
C(O)R
11
、
–
C(O)OR
11
、
–
C(O)NR9R
10
、
–
SOR
12
、
–
SO2R
12
、
–
SO2NR9R
10
、
–
NR
13
C(O)R
11
、
–
NR
13
C(O)NR9R
10
、
–
NR
13
SO2R
11
、
–
NR
13
SO2NR9R
10
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；每个R6独立地选自卤基、
–
NR9R
10
、
–
OR
11
、
–
C(O)R
11
、
–
C(O)OR
11
、
–
C(O)NR9R
10
、
–
SOR
12
、
–
SO2R
12
、
–
SO2NR9R
10
、
–
NR
13
C(O)R
11
、
–
NR
13
C(O)NR9R
10
、
–
NR
13
SO2R
11
、
–
NR
13
SO2NR9R
10
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；或连接于同一碳原子的两个R6一起形成氧代基、硫代基或C3‑
10
环烷基，并且任何剩余R6独立地选自卤基、
–
NR9R
10
、
–
OR
11
、
–
C(O)R
11
、
–
C(O)OR
11
、
–
C(O)NR9R
10
、
–
SOR
12
、
–
SO2R
12
、
–
SO2NR9R
10
、
–
NR
13
C(O)R
11
、
–
NR
13
C(O)NR9R
10
、
–
NR
13
SO2R
11
、
–
NR
13
SO2NR9R
10
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；每个R7独立地选自H、卤基、
–
NR9R
10
、
–
OR
11
、
–
C(O)R
11
、
–
C(O)OR
11
、
–
C(O)NR9R
10
、
–
SOR
12
、
–
SO2R
12
、
–
SO2NR9R
10
、
–
NR
13
C(O)R
11
、
–
NR
13
C(O)NR9R
10
、
–
NR
13
SO2R
11
、
–
NR
13
SO2NR9R
10
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；每个R8独立地选自H、卤基、
–
NR9R
10
、
–
OR
11
、
–
C(O)R
11
、
–
C(O)OR
11
、
–
C(O)NR9R
10
、
–
SOR
12
、
–
SO2R
12
、
–
SO2NR9R
10
、
–
NR
13
C(O)R
11
、
–
NR
13
C(O)NR9R
10
、
–
NR
13
SO2R
11
、
–
NR
13
SO2NR9R
10
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；或两个R8可一起形成任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C3‑
10
环烷基：卤基、
–
NR9R
10
、
–
OR
11
、
–
C(O)R
11
、
–
C(O)OR
11
、
–
C(O)NR9R
10
、
–
SOR
12
、
–
SO2R
12
、
–
SO2NR9R
10
、
–
NR
13
C(O)R
11
、
–
NR
13
C(O)NR9R
10
、
–
NR
13
SO2R
11
、
–
NR
13
SO2NR9R
10
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；R9和R
10
在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基和C3‑
10
环烷基；每个R
11
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；每个R
12
独立地选自C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；每个R
13
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C3‑
10
环烷基；m是1或2；并且n是0、1、2、3或4。18.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物是式IIIa化合物：或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物是式IIIb化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个R
14
独立地选自卤基、
–
NR9R
10
、
–
OR
11
、
–
C(O)R
11
、
–
C(O)OR
11
、
–
C(O)NR9R
10
、
–
SOR
12
、
–
SO2R
12
、
–
SO2NR9R
10
、
–
NR
13
C(O)R
11
、
–
NR
13
C(O)NR9R
10
、
–
NR
13
SO2R
11
、
–
NR
13
SO2NR9R
10
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基和5至10元杂芳基；并且p是0、1、2或3。20.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物是式IIIc化合物：或其药学上可接受的盐。21.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物是式IIId化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个R
14
独立地选自卤基、
–
NR9R
10
、
–
OR
11
、
–
C(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁帕，
申请(专利权)人：迈欧伏特治疗公司，
类型：发明
国别省市：