包含麦角乙脲化合物作为有效成分用于治疗脆性X染色体综合征或相关发育障碍的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含麦角乙脲(lisuride)、麦角乙脲的代谢物或药学上可接受的麦角乙脲的盐的用于预防、改善或治疗脆性X染色体综合征或与脆性X染色体综合征相关的发育障碍的组合物。物。物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含麦角乙脲化合物作为有效成分用于治疗脆性X染色体综合征或相关发育障碍的组合物


[0001]本专利技术涉及包含麦角乙脲(lisuride)、麦角乙脲的代谢物或药学上可接受的麦角乙脲的盐的用于预防、改善或治疗脆性X染色体综合征或相关发育障碍的组合物。

技术介绍

[0002]脆性X染色体综合征或脆性X综合征(Fragile X Syndrome，FXS)是由X基因的27.3染色体位置中CGG三重碱基的重复次数的扩增而引起的脆性X智力障碍1基因(fragile X mental retardation 1，Fmr1)的减少所致，它还导致由上述基因编码所产生的智力低下蛋白(FragileXmental retardation protein，FMRP)的缺乏。因为它是由X染色体突变所引起的疾病，因此男性的患病率大约是女性的1.5倍。脆性X染色体综合征有多种合并症，上述疾病主要与脑神经疾病有关。实际上，总体约50％的患者患有注意缺陷多动障碍(attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD)或者自闭症，并且存在许多具有智力低下或冲动行为(impulsivity)或者语言及认知障碍等的患者。
[0003]对于脆性X染色体综合征的治疗研究，1994年已专利技术欠缺所谓致病基因的Fmr1基因的小鼠，至今仍被广泛使用，根据所使用的小鼠品系该动物模型在行为方面上表现出多种形式，例如多动行为、社交能力欠缺、重复行为、焦虑障碍、认知能力下降等。
[0004]大多数治疗脆性X染色体综合征的药物为了治疗谷氨酸和谷氨酸受体的失衡而对第1组代谢型谷氨酸受体或诱导氨基酸受体进行研究。并且，还可以靶向多种蛋白质，例如涉及FMRP蛋白质的MMP9、MAP1B、PSD95、CaMKII、Arc、STEP等。然而，实际上存在普遍对单个症状见效或临床失败等困难。
[0005]另一方面，自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder，ASD)是指一种脑神经发育障碍，其表现的主要症状是刻板的行为兴趣范围的限制、语言和非语言交流障碍或社交互动行为的理解力降低等。以往，这些被称为自闭症，但最近，为了强调自闭症的程度和非常多样化的预后，诊断名称被修改为自闭症谱系障碍。自闭症谱系障碍包括自闭症，阿斯伯格综合症、雷特障碍(Rett's Disorder)、童年瓦解性障碍(childhooddisintegrativedisorder)、未分类的广泛性发育障碍(pervasive developmental disorder not specified，PDD NOS)等的广泛性发育障碍(pervasive developmental disorder，PDD)。自闭症谱系障碍在3岁之前出现，主要表现为发育迟缓或功能异常，而且至少在如下的一种以上领域中出现，例如社交互动方面上的质的缺陷、沟通方面上的质的缺陷、多动行为及限制性和重复性行为方面上的质的缺陷，除主要症状外，还伴有智力障碍、睡眠障碍、胃肠道问题、癫痫或冲动行为等症状。然而，实际情况为自闭症的病理病因和机制尚不清楚，因此，目前还未确立通过分子生物学或病理指标来诊断自闭症谱系障碍的方法，也没有针对病因的治疗方法，对癫痫、自残、攻击性行为以及焦虑或情绪障碍等的伴随症状只能进行普通的药物治疗，没有可以治疗交技能缺乏和重复行为等核心症状的治疗药物。目前处于初步研究阶段，即针对以往精神科药物进行研究，具体地进行氟
impairment)、冲动控制障碍(impulse control disorders)及焦虑障碍(Anxiety disorder)组成的组中的一种以上。
[0019]专利技术的效果
[0020]在本专利技术的组合物中，对缺失Fmr1基因的脆性X染色体综合征动物模型及缺失蛋白相关蛋白基因2的自闭症动物模型具有改善社交能力欠缺症状及改善前脉冲抑制的效果，可有效用作自闭症谱系障碍或脆性X染色体综合征(Fragile XSyndrome，FXS)或与脆性X染色体综合征相关的发育障碍的预防或治疗剂。并且，本专利技术可以用一种药物一次性缓解多种症状，在无需给予多种药物的情况下也可以得到好的疗效，从而可以减轻给予多种药物而引起的副作用，进而可以减轻经济负担。并且，自闭症谱系障碍或脆性X染色体综合征与认知障碍、注意缺陷多动障碍、冲动行为等各种精神发育疾病具有同源性，因此根据本专利技术的组合物不仅可用于治疗自闭症谱系障碍或脆性X染色体综合征而且可用于各种大脑神经疾病。
附图说明
[0021]图1为分析麦角乙脲对脆性X染色体综合征动物模型(缺失Fmr1基因的动物模型)中的社交能力改善效果的图(当与熟悉的小鼠(familiar)相比与新的小鼠(Novel)相处的时间更长时，判断为善于交际)。(WT：野生型小鼠(正常对照组)；Fmr1 KO：缺失FMRP表达的基因敲除(Knock
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Out)小鼠；KO
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LM：向缺失FMRP表达的基因敲除小鼠给予麦角乙脲的组；*：与正常对照组的差异比较，P＜0.05)。
[0022]图2为示出对脆性X染色体综合征动物模型(缺失Fmr1基因的动物模型)进行家庭笼测试(home
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cage test)来分析麦角乙脲的社交能力改善效果的结果的图。(WT+veh：野生型小鼠(正常对照组)；WT+A02：野生型小鼠给予麦角乙脲的组；KO+veh：缺失FMRP表达的基因敲除小鼠；KO+A02：向缺失FMRP表达的基因敲除小鼠给予麦角乙脲的组；#：与正常对照组的差异比较，P＜0.05；*：与基因敲除小鼠的差异比较，P＜0.05)。
[0023]图3为示出对脆性X染色体综合征动物模型(缺失Fmr1基因的动物模型)进行前脉冲抑制试验的结果的图。(WT：野生型小鼠(正常对照组)；Fmr1 KO：缺失FMRP表达的基因敲除小鼠；Fmr1 KO+LM：向缺失FMRP表达的基因敲除小鼠给予麦角乙脲的组；Fmr1 KO+Aripiprazol：向缺失FMRP表达的基因敲除小鼠给予阿立哌唑(Aripiprazol)的组；*：与正常对照组的差异比较，P＜0.05；#：与基因敲除小鼠的差异比较，P＜0.05)。
[0024]图4为分析自闭症动物模型(缺失Cntnap2的动物模型)中的麦角乙脲的社交能力改善效果的图。图4a及图4b为显示用麦角乙脲单次(一天处理一次)处理的结果的图，图4c及图4d为显示5天共5次处理(每天处理一次)麦角乙脲的结果的图。(WT(1)：野生型小鼠；WT(2)：野生型小鼠给予麦角乙脲的组；KO(1)：缺失FMRP表达的基因敲除小鼠；KO(2)：向缺失FMRP表达的基因敲除小鼠给予麦角乙脲的组；*：与正常对照组的差异比较，P＜0.05；#：与基因敲除小鼠的差异比较，P＜0.05)。
[0025]图5为分析给野生型小鼠处理阿朴吗啡(apomorphine)的动物模型中的麦角乙脲(NV01A02)的前脉冲抑制改善效果的图。(***：与正常对照组的差异比较，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗自闭症谱系障碍或脆性X染色体综合征(FXS)或与脆性X染色体综合征相关的发育障碍的药物组合物，其特征在于，包含麦角乙脲、麦角乙脲的代谢物或药学上可接受的麦角乙脲的盐。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述麦角乙脲为由以下化学式1表示的化合物：化学式1：3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述自闭症谱系障碍伴有选自多动行为或社交能力欠缺中的一种以上症状。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述脆性X染色体综合征伴有选自由重...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱素贤，申灿荣，全世镇，安兑臻，
申请(专利权)人：株式会社纽若梵提，
类型：发明
国别省市：