一类烷基酚类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一类烷基酚类化合物及其制备方法，具体地，本发明专利技术提供了一种如化学式I表示的新型烷基多酚类化合物，其制备方法以及所述化合物在治疗代谢综合症上的用途。述化合物在治疗代谢综合症上的用途。述化合物在治疗代谢综合症上的用途。

【技术实现步骤摘要】
一类烷基酚类化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药学领域，具体而言，涉及一类结构新颖的烷基酚类化合物，其制备方法以及该类化合物作为DRAK2激酶抑制剂在代谢综合症治疗药物上的用途。

技术介绍

[0002]死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2(Death Associated Related Apoptotic Protein Kinase2,DRAK2)为苏氨酸/丝氨酸激酶，是死亡相关蛋白激酶(Death
‑
associated Protein Kinase,DAPK)家族中的一员(J.Biol.Chem.1998,273,29066)。DAPK家族成员在多种细胞死亡信号通路中发挥着关键作用。除DRAK2外，迄今为止还确定了其他四个DAP激酶家族成员，包括DAPK1、DAPK2、DAPK3和DRAK1。五个DAPK成员的氨基酸序列同源性严格限制在N
‑
端激酶区，而C
‑
端区域是独特的，其独特性为每个激酶调节功能所必需(Med.Res.Rev.2019,39,349)。
[0003]糖尿病(Diabetes)是一种代谢性疾病，主要包括1型糖尿病和2型糖尿病两类。1型糖尿病(T1D)是一种慢性自身免疫性疾病，它可造成胰岛β细胞损伤，导致胰岛素缺乏进而引发高血糖。而2型(T2D)糖尿病的发病机制较为复杂，主要是患者胰岛β细胞无法产生足够的胰岛素来满足机体的需求，同时伴随着胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能紊乱。Christopher证实了随着病程的发展，T2D患者的β细胞持续损伤和衰减是病情恶化的根本因素。因此，不论是T1D还是T2D都存在着胰岛β细胞凋亡。此外，高糖、高脂和某些细胞因子通过胰岛素受体底物
‑
2(insulin receptor substrate
‑
2,IRS
‑
2)信号通路诱导胰岛β细胞凋亡(Science.2005,307,380)。
[0004]研究表明，高糖、高脂(J.Cell.Biochem.2008,105,1073)和某些细胞因子(J.Immunol.2009,182,4762)可促进DRAK2细胞水平的高表达，导致胰岛β细胞的凋亡增加。经反义RNA验证，β细胞凋亡的增加与DRAK2基因密切相关，提示DRAK2可能在外来刺激诱导糖尿病的发生发展过程中起介导作用。因此靶向DRAK2的小分子抑制剂具有治疗糖尿病的潜力。然而现阶段关于DRAK2的小分子抑制剂鲜有报道。首个DRAK2抑制剂为2014年被报道的SC82510(Neurochem.Res.2014,39,403)，但其化学结构未知。该化合物可以较低的IC
50
值抑制DRAK2,在1nM浓度下能够诱导轴突再生和分支，但其中具体机制未知。
[0005]目前已经报道的DRAK2抑制剂主要有三类。第一类是5
‑
芳基噻吩并[2,3
‑
b]吡啶类化合物，代表性化合物22b对DRAK2有中等的抑制率，IC
50
为0.86μM(J.Med.Chem.2014,57,7624)；第二类是靛玉红
‑3′‑
单肟类化合物，此类抑制剂对DRAK2的活性抑制较好，代表性化合物compound 16的IC
50
为3nM(Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,2719)；第三类是2
‑
亚苄基苯并呋喃
‑3‑
酮类，代表性化合物41的IC
50
为0.25μM(Eur.J.Med.Chem.2017,130,195)。然而，以上三类化合物均未进行进一步的深入研究开发。鉴于DRAK2抑制剂在糖尿病等代谢综合症治疗中的潜力，开发具有新型DRAK2小分子抑制剂非常具有价值。
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种新型烷基多酚类化合物
[0008]该类化合物可作为具有新型结构骨架的DRAK2小分子抑制剂。
[0009]该类化合物可以用于开发成为代谢综合症治疗药物，包括但不限于：糖尿病、高血脂、肥胖、非酒精性脂肪肝、胆汁性肝硬化。
[0010]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0011][0012]其中，
[0013]R1选自下组：氢、羟基、卤素、取代或未取代的胺基，取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基；
[0014]R2选自下组：氢、CN、C1
‑
C8烷基、5
‑
7元杂芳基、3
‑
7元环烷烃、C2
‑
C10烯基、
‑
P(O)(ORa)2、
‑
SO2Rb、
‑
(C＝O)R
c
，优选为氢、氰基、甲基、5
‑
7元杂芳基、
‑
P(O)(ORa)2、
‑
SO2Rb、
‑
(C＝O)R
c
，更优选为氰基、吡啶环、取代苯环、
‑
P(O)(ORa)2、
‑
SO2Rb、
‑
(C＝O)R
c
；
[0015]Ra各自独立地选自下组：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、5
‑
7元杂芳基，C2
‑
C10烯基，优选为C1
‑
C8烷基；
[0016]R
b
各自独立地选自下组：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、5
‑
7元杂芳基，C2
‑
C10烯基，优选为C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基和5
‑
7元杂芳基，更优选为乙烯基、C1
‑
C3烷基、C3
‑
C6环烷基和5元杂芳基；
[0017]Rc各自独立地选自下组：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、5
‑
7元杂芳基，C2
‑
C10烯基，优选为甲基和乙烯基；
[0018]R3选自下组：H，卤素原子，C1
‑
C10烷基，C3
‑
C6环烷基；
[0019]R4选自下组：H、OH、取代或未取代的C1
‑
C8烷氧基，优选为OH或甲氧基；
[0020]Ar选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5
‑
9元杂芳基、9元杂芳基、
[0021]X1为化学键、O、NH、NHC(O)、NHS(O)2、NHC(O)NH、NHS(O)2NH或S；
[0022]X2选自下组：化学键，C1
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中，R1选自下组：氢、羟基、卤素、取代或未取代的胺基，取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基；R2选自下组：氢、CN、C1
‑
C8烷基、5
‑
7元杂芳基、3
‑
7元环烷烃、C2
‑
C10烯基、
‑
P(O)(ORa)2、
‑
SO2Rb、
‑
(C＝O)R
c
，优选为氢、氰基、甲基、5
‑
7元杂芳基、
‑
P(O)(ORa)2、
‑
SO2Rb、
‑
(C＝O)R
c
，更优选为氰基、吡啶环、取代苯环、
‑
P(O)(ORa)2、
‑
SO2Rb、
‑
(C＝O)R
c
；Ra各自独立地选自下组：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、5
‑
7元杂芳基，C2
‑
C10烯基，优选为C1
‑
C8烷基；R
b
各自独立地选自下组：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、5
‑
7元杂芳基，C2
‑
C10烯基，优选为C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基和5
‑
7元杂芳基，更优选为乙烯基、C1
‑
C3烷基、C3
‑
C6环烷基和5元杂芳基；Rc各自独立地选自下组：C1
‑
C8烷基、C3
‑
C10环烷基、5
‑
7元杂芳基，C2
‑
C10烯基，优选为甲基和乙烯基；R3选自下组：H，卤素原子，C1
‑
C10烷基，C3
‑
C6环烷基；R4选自下组：H、OH、取代或未取代的C1
‑
C8烷氧基，优选为OH或甲氧基；Ar选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5
‑
9元杂芳基、9元杂芳基、X1为化学键、O、NH、NHC(O)、NHS(O)2、NHC(O)NH、NHS(O)2NH或S；X2选自下组：化学键，C1
‑
C6烷基氨基羰基，C1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：南发俊，李静雅，张正，段亚南，张仰明，陈丹丹，戴成球，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：