包含孟鲁司特与贻贝粘附蛋白的组合的局部制剂制造技术

本申请提供了包含孟鲁司特或其药学上可接受的盐或溶剂化物的局部药物制剂，以及包含(a)至少一种贻贝粘附蛋白或其衍生物和(b)孟鲁司特或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合产品。所述制剂和组合产品可特别用于直接局部给药，以治疗炎症、炎症性病症和/或特征在于炎症的病状，包括伤口、烧伤、牛皮癣、痤疮和特应性皮炎。应性皮炎。应性皮炎。

【技术实现步骤摘要】
包含孟鲁司特与贻贝粘附蛋白的组合的局部制剂
[0001]本申请是申请日为2018年07月04日、申请号为201880002883.6(国际申请号为PCT/CN2018/094441)、名称为“包含孟鲁司特与贻贝粘附蛋白的组合的局部制剂”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及新型药物组合，和涉及新型药物用途和组合物。
[0003]
技术介绍
和现有技术
[0004]炎症的特征通常在于对例如微生物、某些抗原、受损细胞或物理和/或化学因子的入侵的局部组织应答。炎症性反应一般来说是一种保护性机制，其用于消灭、稀释或隔离伤害因子和损伤组织两者、以及用于引发组织愈合。
[0005]炎症可能源自物理性创伤、感染、某些慢性病(例如牛皮癣和自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎)和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(例如作为变态反应的部分)。可能牵涉一系列复杂事件，其中炎症介质增加血流量和使局部血管扩张，这导致发红和发热，使得分泌液体，这通常导致局部肿胀，使得白细胞迁移进发炎区，和引起疼痛。
[0006]很多病状/病症的特征在于非正常的组织损伤性炎症、和/或由非正常的组织损伤性炎症引起。这样的病状的特征通常在于激活免疫防御机制，对宿主所产生的有害影响大于对宿主的益处，且通常与以下有关：各种程度的组织发红或充血、肿胀、高热、疼痛、发痒、细胞死亡、组织破坏、细胞增殖和/或丧失功能。实例包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、血管球性肾炎和移植排斥。
[0007]通常，一系列复杂事件产生炎症性变化，诸如通过局部血管扩张增加血流量，这导致发红和发热，白细胞和血浆外渗，这通常导致局部肿胀，激活感觉神经(导致一些组织中存在疼痛)，和丧失功能。这些炎症性变化由一连串的细胞和生物化学事件触发，涉及细胞如嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞连同炎症介质诸如血管活性胺、细胞因子、补体因子和活性氧簇。
[0008]炎症尤其在伤口愈合过程中起关键作用。伤口和烧伤因此可分类为与炎症相关的病状。本领域中的传统想法是不应该将抗炎药直接施用于开放性伤口，因为这将有害于伤口愈合的进行。
[0009]贻贝粘附蛋白(MAP)也称为贻贝足丝蛋白(Mytilus edulis foot protein)(mefp)，其为由海洋贝类物种分泌的蛋白质，所述物种诸如为紫贻贝(Mytilus edulis)、厚壳贻贝(Mytilus coruscus)和翡翠贻贝(Perna viridis)。粘附蛋白由贻贝从足丝腺分泌，其中所述粘附蛋白在足丝腺中产生和储存。当在固体(诸如岩石)以及其它固体对象(诸如金属、木材、玻璃等)的表面上分泌时，形成防水粘结(water
‑
proof bond)，其将贻贝固定于固体对象。贻贝通常以群的形式贴附于海岸礁或贴附于船的底部。该粘结极为强力，具有抵抗沿海水域中的波浪冲击的能力。
[0010]对紫贻贝(Mytilus edulis)、地中海贻贝(Mytilus galloprovincialis)、加州贻贝(Mytilus californias)和翡翠贻贝(Perna viridis)的研究迄今已经识别出11种源自
贻贝的单独的粘附蛋白亚型：mfp
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1(有时称为“mefp
‑
1”，下文可互换使用)，mfp
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2/mefp
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2，mfp
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3/mefp
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3，mfp
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4/mefp
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4，mfp
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5/mefp
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5，mfp
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6/mefp
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6；胶原蛋白pre
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COL
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P，pre
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COL
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D和pre
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COL
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NG；以及贻贝足丝基质蛋白PTMP(近端丝基质蛋白)和DTMP(远侧近端丝基质蛋白)。参见，例如，Zhu et al，Advances in Marine Science，32，560(2014)和Gao et al，Journal of Anhui Agr.Sci.，39，19860(2011))。
[0011]所有贻贝粘附蛋白(包括其亚型)具有两种结构特征，在于它们包括：(1)赖氨酸，使得所述蛋白质携载高正电荷荷电(由于NH2末端)；(2)3,4
‑
二羟基苯基丙氨酸(DOPA，多巴胺)，其邻苯二酚部分负责形成强的共价键，由此赋予使贻贝粘附蛋白结合于固体表面的能力。
[0012]基于贻贝粘附蛋白产物的产品目前用于数量有限的领域(包括作为组织粘合剂用于微孔粘结，和治疗伤口和烧伤)。商业产品或直接作为贻贝粘附蛋白的溶液使用或作为冻干粉储存以在使用前溶解。
[0013]孟鲁司特(Montelukast)是口服活性的非类固醇免疫调节化合物，其经口给予胃肠道，以维持季节性过敏反应的治疗和预防(参见例如Hon et al，Drug Design，Development and Therapy，8，839(2014))。其通过阻断主要是白三烯D4(以及白三烯C4和E4)在呼吸道中对半胱氨酰白三烯受体CysLT1的作用来起作用。
[0014]虽然孟鲁司特在治疗各种其它炎症性病症中的潜在用途已经描述于文献中，但是据申请人所知，孟鲁司特从未局部给予例如皮肤以治疗炎症。
[0015]此外，据申请人所知，现有技术并未具体公开使用包含尤其是贻贝粘附蛋白和孟鲁司特的组合产品以治疗例如炎症。

技术实现思路

[0016]根据本专利技术的第一方面，提供了组合产品，其包含：
[0017](a)至少一种贻贝粘附蛋白或其衍生物，诸如药学上可接受的衍生物；和
[0018](b)孟鲁司特，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0019]所述组合产品在下文称为“根据本专利技术的组合产品”。
[0020]在本专利技术的上下文中，术语“贻贝粘附蛋白”包括可以源自贻贝物种的任何粘附蛋白，包括本申请提及的那些和优选为紫贻贝(Mytilus edulis)(蓝贻贝(blue mussel))。
[0021]该术语因此包括全长蛋白，包括所有亚型，其源自或可以源自贻贝，诸如胶原蛋白pre
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COL
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P、pre
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COL
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D和pre
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COL
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NG，贻贝足丝基质蛋白PTMP和DTMP，和更优选为mfps或mefps，诸如mefp
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2、mefp
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3、mefp
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4、mefp
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5、mefp
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6，和尤其是mefp
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1，并且包括任何这些蛋白质的混合物或组合，诸如mefps。虽然根据本专利技术，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种适合于、适应于和/或包装和提供以用于局部给药的药物制剂，其包含：孟鲁司特或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的局部辅料、稀释剂或载体的混合物。2.权利要求1所述的制剂，其为乳膏剂或软膏剂的形式。3.权利要求1或权利要求2所述的制剂，其进一步包含聚乙二醇。4.权利要求3所述的制剂，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400。5.一种组合产品，其包含：(a)至少一种贻贝粘附蛋白或其衍生物；和(b)孟鲁司特，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。6.权利要求5所述的组合产品，其包括药物制剂，所述药物制剂包含：至少一种贻贝粘附蛋白或其衍生物；孟鲁司特或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。7.权利要求5所述的组合产品，其包括套装药盒，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：艾缇亚上海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：