布地奈德21-磷酸酯盐及包含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及布地奈德21

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】布地奈德21
‑
磷酸酯盐及包含其的药物组合物


[0001]本专利技术涉及布地奈德21
‑
磷酸酯与β2肾上腺素激动剂且优选与福莫特罗的盐，含有其的药物组合物及其在治疗呼吸道炎症性疾病、阻塞性疾病和过敏原诱导的气道功能障碍中的用途。本专利技术还涉及制备所述盐的方法。

技术介绍

[0002]式I所示的布地奈德(Bud)(化学名11β,21
‑
二羟基
‑
16α,17α
‑
(亚丁基二(氧))孕甾
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮)是一种糖皮质激素类固醇，用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、非感染性鼻炎和克罗恩病。
[0003][0004]布地奈德的logP为3.2，这导致其在肠道区域的生理pH值下几乎不溶于水(28μg/mL)[1]。它属于吸入性皮质类固醇(ICS)，ICS是迄今为止治疗哮喘的最有效的一类化合物，即使在非常低的剂量下也能够抑制和激活许多与引发哮喘气道炎症相关的基因。
[0005]β2(贝塔2)肾上腺素受体激动剂是一类作用于β2肾上腺素受体的药物。β2肾上腺素激动剂引起支气管组织的平滑肌扩张、肌肉和肝脏的血管舒张、子宫肌肉的松弛和胰岛素的释放。它们主要用于治疗哮喘和其他肺部疾病，例如COPD。
[0006]它们可分为短效、长效和超长效β2肾上腺素受体激动剂。
[0007]ICS通常与长效β2
‑
激动剂(LABA)联合使用。布地奈德通常与式II所示的福莫特罗(化学名N
‑
[2
‑
羟基
‑5‑
[1
‑
羟基
‑
2[[2
‑
(p
‑
甲氧基苯基)
‑2‑
丙基]‑
氨基]‑
乙基]‑
苯基]‑
甲酰胺)联合。
[0008][0009]吸入性β2
‑
激动剂和皮质类固醇经常联合用于控制哮喘，显示出重要的分子相互作用[2]。特别是，皮质类固醇增加了β2
‑
受体的基因转录，防止它们在长期给药后下调[3]。
此外，皮质类固醇还可以增强β2
‑
激动剂的改善β2
‑
受体与G蛋白偶联的效果[4]。这些效果进一步维持了这两类药物组合的治疗优势。
[0010]国际药剂学杂志(International Journal of Pharmaceutics)416(2011)，第493
‑
498页公开了脂质体和游离糖皮质激素制剂在实验性抗原诱导关节炎(AIA)期间对关节炎症和下丘脑
‑
垂体
‑
肾上腺(HPA)轴活性的影响。脂质体递送的有效剂量较低，从而提高了糖皮质激素的安全性。脂质体糖皮质激素的安全性可以通过包裹布地奈德磷酸酯(budesonide phosphate)而非泼尼松龙磷酸酯(prednisolone phosphate)来进一步提高。
[0011]WO 99/64014公开了包含福莫特罗和布地奈德的组合物用于预防或治疗哮喘急性病症的用途。
[0012]定义
[0013]除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语、符号和其他科学术语旨在具有本公开所属领域的技术人员通常理解的含义。在某些情况下，出于清楚和/或便于引用的目的，本文对具有普遍理解含义的术语进行了定义。因此，本文中包含的此类定义不应被解释为表示与本领域通常理解的含义存在实质性差异。
[0014]本文中的术语“生理学上可接受的赋形剂”是指自身没有任何药理作用并且在施用于哺乳动物且优选人时不会产生不良反应的物质。生理学上可接受的赋形剂在本领域中是众所周知的并且公开在例如药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)2009年第6版中，其通过引用并入本文。
[0015]本文中的术语“短效β2肾上腺素受体激动剂”或“短效β2激动剂”或“SABA”是指作用持续时间约为4至6小时的β2肾上腺素受体激动剂。可用于本专利技术的SABA的优选实例是非诺特罗、奥西那林、沙丁胺醇和特布他林。
[0016]本文中的术语“长效β2肾上腺素受体激动剂”或“长效β2激动剂”或“LABA”是指作用持续时间长达12小时的β2肾上腺素受体激动剂。可用于本专利技术的LABA的优选实例是班布特罗、克仑特罗、福莫特罗和沙美特罗。
[0017]本文中的术语“超长效β2肾上腺素受体激动剂”或“超长效β2激动剂”或“Ultra
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LABA”是指具有24小时持续时间的β2肾上腺素受体激动剂，允许每日一次给药。可用于本专利技术的Ultra
‑
LABA的优选实例是茚达特罗和奥达特罗。
[0018]本文中的术语“福莫特罗”是指福莫特罗游离碱。
[0019]本文中的术语“约”和“大约”是指在测量中可能出现的实验误差的范围。
[0020]术语“包括”、“具有”、“包含”和“含有”应被解释为开放式术语(即意思是“包括但不限于”)，并且也应被视为对术语“基本上由
……
组成”或“由
……
组成”提供了支持。
[0021]术语“基本上由
……
组成”将被解释为半封闭式术语，意味着不包括实质上影响本专利技术的基本的和新颖的特征的其他成分(因此可以包括任选的赋形剂)。
[0022]术语“由
……
组成”应解释为封闭式术语。

技术实现思路

[0023]布地奈德几乎不溶于水，但易溶于醇。为此，通常制备水醇溶液，用于将足量的活性物质溶解在增溶剂，例如水溶性醇中。然而，由于大量布地奈德在短时间内分解，因此，如此制备的溶液稳定性低。此外，迄今为止，布地奈德制剂一直以水悬浮液的形式制备，其中
固相倾向于很快地沉积到容器底部，因此需要化学添加剂或剧烈搅拌。这些是布地奈德不适合通过电动雾化器给药的原因。
[0024]已经制备出了几种皮质类固醇的21
‑
磷酸一酯，并主要用作几种药物组合物的活性成分。这些分子具有母体类固醇(parent steroid)所不具备的宝贵特性。首先，它们是水溶性的，因此可以以水溶液给药。
[0025]布地奈德21
‑
磷酸酯(以下也称为Bud
‑
21P或B)(式III)已在一些研究[5
‑
8]中被使用，其中它被描述为用于靶向递送抗体
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药物缀合物的连接子。
[0026][0027]在本专利技术中，式III化合物被描述为具有抗炎和抗哮喘特性的水溶性更好的化合物。
[0028]近来，大量用于治疗炎性气道疾病的药物获批，这些药物的特点是将不同作用机制的分子联合，例如倍氯米松/福莫特罗、糠酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.布地奈德21
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磷酸酯与β2肾上腺素激动剂的盐。2.根据权利要求1所述的盐，其中，所述β2肾上腺素激动剂选自短效β2激动剂、长效β2激动剂或超长效β2激动剂。3.根据权利要求1或2所述的盐，其中，所述β2肾上腺素激动剂选自非诺特罗、奥西那林、沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗和奥达特罗，优选地，所述β2肾上腺素激动剂为福莫特罗。4.根据权利要求3的布地奈德21
‑
磷酸酯的福莫特罗盐，其为晶型IV,所述晶型IV通过使用CuKα辐射获得的并以
°
2θ角表示的X射线粉末衍射图谱表征，在所述X射线粉末衍射图谱中，在约5.82、8.21、11.67、13.02、13.54、14.17、14.87、16.40、16.92、18.39、19.69、20.15、20.65、21.41、22.28、23.41、23.69、24.16、24.77、25.27、26.41、27.38、27.84、28.58、30.15、31.69、33.58、34.41、35.47、36.02、37.59、38.63 2θ
±
0.20
°
处存在特征峰。5.根据权利要求3的布地奈德21
‑
磷酸酯的福莫特罗盐，其为晶型IV,所述晶型IV通过如图8所示的X射线粉末衍射图谱表征。6.根据前述权利要求中任一项所述的盐的制备方法，包括以下步骤：i)将布地奈德21
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磷酸酯溶解或悬浮于有机溶剂中；ii)在搅拌下加入β2肾上腺素激动剂，优选福莫特罗；iii)分离布地奈德21
‑
磷酸酯与β2肾上腺素激动剂的盐，优选布地奈德21
‑
磷酸酯福莫特罗盐。7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述有机溶剂选自C1‑
C4脂肪醇、C2‑
C6脂肪酮、C4‑
C8脂肪醚、C4‑
C6环醚、C3‑
C8脂肪酸酯、C5‑
C8烃、C1‑
C4氯代烃、脂肪族C2‑
C4腈或其混合物。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、甲基异...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱塞佩，
申请(专利权)人：基因股份公司，
类型：发明
国别省市：