一种卡格列净杂质的制备方法技术

本发明专利技术提出了一种卡格列净杂质的制备方法，合成路线如下：以卤代邻苯二甲酸酐为原料通过六步反应制备高纯度的产品，起始物料易得、操作简单，收率较高，具备较大的应用价值，能够满足对该杂质的制备需求，对卡格列净杂质的研究具有重要意义。义。义。

【技术实现步骤摘要】
一种卡格列净杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学制药领域，具体涉及一种卡格列净杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]卡格列净(Canagliflozin)是钠
‑
葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂中获准的第一个药物，用于改善II型糖尿病成人患者的血糖控制，该药由日本田边三菱公司和美国强生公司共同研发，2013年3月由FDA批准上市。它作用于肾脏中帮助葡萄糖的重吸收的SGLT2蛋白，使更多的糖通过患者的尿液排除，降低血糖水平。
[0003]卡格列净化学名为(1S)
‑
1,5
‑
脱氢
‑1‑
[3
‑
[[5
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
噻吩基]甲基]‑4‑
甲基苯基]‑
D
‑
葡萄糖半水合物，其结构式如下：
[0004][0005]文献(Drug Metabolism and Disposition,2014,vol.42,#5,p.903
–
916)报道了卡格列净在动物以及人体内的代谢产物，其中杂质(2S，3R，4R，5S，6R)
‑2‑
(3
‑
((5
‑
(4
‑
氟苯基)噻吩
‑2‑
基)甲基)
‑4‑
(羟甲基)苯基)
‑6‑
(羟甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇(以下简称卡格列净杂质)，其结构式如化合物KGJ086
‑
32所示，为动物体内主要代谢产物。卡格列净在生产和储存过程，其结构中苯甲基易与空气中氧气发生反应，产生氧化杂质KGJ086
‑
32。因此该杂质研究对卡格列净的质量控制和杂质研究具有重要意义。
[0006][0007]目前并无文献对该卡格列净杂质合成方法进行报道，为了提高卡格列净成品的质量，降低临床用药的风险，本专利技术提供了一种卡格列净杂质的制备方法，可以快速、简便、高效地得到杂质对照品，使得在质量研究中可以有效地检测和控制该杂质。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供一种化合物KGJ086
‑
32的制备方法，其包括以下步骤：
[0009][0010]其中，X为氟、氯、溴或碘；PG为羟基保护基，例如为硅醚类保护基，如三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；
[0011]a)化合物1与2
‑
(4
‑
氟苯基)噻吩在路易斯酸存在下发生傅克酰基化反应得到化合物2；
[0012]b)所述化合物2在还原剂作用下，还原羧基和羰基反应得到化合物3；
[0013]c)所述化合物3发生羟基还原反应得到化合物4；
[0014]d)所述化合物4与提供保护基PG的化合物反应得到化合物5；
[0015]e)所述化合物5与2,3,4,6
‑
四
‑
O
‑
三乙基硅烷基
‑
D
‑
葡萄糖内酯反应得到化合物6；
[0016]f)所述化合物6先进行脱除PG反应后，再进行脱除甲氧基反应得到化合物KGJ086
‑
32；或者，化合物6先进行脱除甲氧基反应后，再进行脱除PG反应得到化合物KGJ086
‑
32。
[0017]根据本专利技术的实施方案，在步骤a)中，所述路易斯酸可以为三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、四氯化钛、二氯化锌中的至少一种，优选三氯化铝。
[0018]根据本专利技术的实施方案，在步骤a)中，所述化合物1与路易斯酸的摩尔比为1:(1
‑
5)，例如为1:(1
‑
3)，示例性为1:1.5。
[0019]根据本专利技术的实施方案，在步骤a)中，所述反应温度可以为
‑
70～10℃，例如为：
‑
15～10℃，示例性为0
‑
5℃。
[0020]根据本专利技术的实施方案，在步骤b)中，所述还原剂可以为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂、硼烷二甲硫醚中的至少一种，优选为硼烷二甲硫醚。
[0021]根据本专利技术的实施方案，在步骤b)中，所述化合物2与还原剂的摩尔比为1:(1
‑
5)，例如1:(1
‑
4)，示例性为1:2。
[0022]根据本专利技术的实施方案，在步骤c)中，所述反应可以在硅烷和路易斯酸作用下进行，所述硅烷可以为三甲基硅烷、三乙基硅烷、三异丙基硅烷中的至少一种；所述路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼乙醚、四氯化钛、二氯化锌中的至少一种，优选三氟化硼乙醚。
[0023]根据本专利技术的实施方案，在步骤c)中，所述化合物3、硅烷和路易斯酸的摩尔比为1:(1
‑
10):(1
‑
10)，例如为1:(2
‑
5):(2
‑
5)，示例性为1:4:3。
[0024]根据本专利技术的实施方案，在步骤c)中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种，优选二氯甲烷/乙腈混合溶剂。
[0025]根据本专利技术的实施方案，在步骤c)中，反应温度为
‑
70～10℃，例如为：
‑
50～
‑
10℃，示例性为
‑
30～
‑
20℃。
[0026]根据本专利技术的实施方案，在步骤d)中，所述保护基PG可以选自三甲基硅基(TMS)、
三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)或叔丁基二苯基硅基(TBDPS)；
[0027]优选地，所述提供保护基PG的化合物可以选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷。
[0028]根据本专利技术的实施方案，在步骤d)中，所述反应可以在有机碱存在下进行，所述有机碱可以为三乙胺、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺中的至少一种；
[0029]根据本专利技术的实施方案，在步骤d)中，所述化合物4、有机碱和提供保护基PG的化合物的摩尔比可以为1:(1
‑
8):(1
‑
5)，例如1:(1
‑
5):(1
‑
4)，示例性为1:2.5:2。
[0030]根据本专利技术的实施方案，在步骤e)中，所述化合物5与2,3,4,6
‑
四
‑
O
‑
三乙基硅烷基
‑
D
‑
葡萄糖内酯的摩尔比可以为1:(0.5
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物KGJ086
‑
32的制备方法，其包括以下步骤：其中，X为氟、氯、溴或碘；PG为羟基保护基，例如为硅醚类保护基，如三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；a)化合物1与2
‑
(4
‑
氟苯基)噻吩在路易斯酸存在下发生傅克酰基化反应得到化合物2；b)所述化合物2在还原剂作用下，还原羧基和羰基反应得到化合物3；c)所述化合物3发生羟基还原反应得到化合物4；d)所述化合物4与提供保护基PG的化合物反应得到化合物5；e)所述化合物5与2,3,4,6
‑
四
‑
O
‑
三乙基硅烷基
‑
D
‑
葡萄糖内酯反应得到化合物6；f)所述化合物6先进行脱除PG反应后，再进行脱除甲氧基反应得到化合物KGJ086
‑
32；或者，所述化合物6先进行脱除甲氧基反应后，再进行脱除PG反应得到化合物KGJ086
‑
32。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤a)中，所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、四氯化钛、二氯化锌中的至少一种，优选三氯化铝。优选地，在步骤a)中，所述化合物1与路易斯酸的摩尔比为1:(1
‑
5)，例如为：1:(1
‑
3)；优选地，在步骤a)中，所述反应温度为
‑
70～10℃，例如为：
‑
15～10℃。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤b)中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂、硼烷二甲硫醚中的至少一种；优选地，在步骤b)中，所述化合物2与还原剂的摩尔比为1:(1
‑
5)，例如1:(1
‑
4)。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤c)中，所述反应在硅烷和路易斯酸作用下进行，所述硅烷为三甲基硅烷、三乙基硅烷、三异丙基硅烷中的至少一种；所述路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼乙醚、四氯化钛、二氯化锌中的至少一种，优选三氟化硼乙醚。优选地，在步骤c)中，所述化合物3、硅烷和路易斯酸的摩尔比为1:(1
‑
10):(1
‑
10)，例如为1:(2
‑
5):(2
‑
5)；优选地，在步骤c)中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种；优选地，在步骤c)中，反应温度为
‑
70～10℃，例如为：
‑
50～
‑
10℃。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤d)中，所述保护基PG选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；所述提供保护基PG的化合物选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；优选地，在步骤d)中，所述反应在有机碱存在下进行，所述有机碱为三乙胺、吡啶、4
‑
二
甲氨基吡啶、二异丙基乙胺中的至少一种；优选地，在步骤d)中，所述化合物4、有机碱和提供保护基PG的化合物的摩尔比为1:(1
‑
8):(1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑祖爽，梁飞，宋启义，李成云，高书军，
申请(专利权)人：北京新康哌森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：