5-氟尿嘧啶修饰的环糊精衍生物与黄连素的包结与应用制造技术

本发明专利技术公开了将5

【技术实现步骤摘要】
5
‑
氟尿嘧啶修饰的环糊精衍生物与黄连素的包结与应用


[0001]本专利技术涉及一种人工合成的化合物及其制备方法和应用，是一种将5
‑
氟尿嘧啶基团修饰在β
‑
环糊精6位羟基上而得到的的化合物及其与黄连素形成的超分子包结配合物，本专利技术还涉及该化合物与该超分子包结配合物的制备方法、该化合物与黄连素的荧光分光光度分析、该化合物与黄连素的工作曲线分析、该化合物与黄连素的体外细胞毒性实验的应用以及该化合物与黄连素的细胞摄取实验的应用。

技术介绍

[0002][0003]黄连素（英文名Berberine，BBR）结构如图1所示，是一种异喹啉生物碱，是我国应用很久的中药。可从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取。它是一种淡黄色的结晶粉末，能溶于甲醇，略溶于乙醇，难溶于水；其临床应用主要用于治疗急性胃肠炎、细菌性痢疾和霍乱等肠道感染。
[0004]5‑
氟尿嘧啶(英文名Fluorouracil，5
‑
Fu)是临床上的抗肿瘤药物之一，广泛用于治疗结直肠癌以及光化角化病、角黄瘤等各种皮肤病。它在细胞内经历了一系列的酶转化，产生了胸腺嘧啶合成酶抑制剂，最引起DNA损伤，导致细胞死亡。然而，为了克服5
‑
Fu较低生物利用度这一缺陷，在临床治疗中经常给予较高的治疗剂量，这就不可避免的带来了严重的毒副作用，给患者带来更多的附加痛苦。对于这一点，有研究表明将其制备成纳米药物或者与其他化疗药物联用以减少5
‑
氟尿嘧啶的给药剂量，进而降低其毒副作用。
[0005]β
‑
环糊精（英文名β
‑ꢀ
Cyclodextrin，β
‑
CD）是由七个葡萄糖基组成的环状低聚糖，由α
‑
1，4糖苷键连接，它们的特征是空心圆台状结构，具有亲水性外表面和疏水内表面，其疏水内表面能够与各种有机分子相互作用，形成具有非共价键的更易溶和稳定的超分子包结配合物，同时，如果被包结的客体分子具有荧光性质，也可以同时作为荧光标记物。而环糊精上的羟基可以进行化学修饰，通过共价键连接化学基团，通过这两种形式的作用可以发挥β
‑
环糊精良好生物相容性的特性，在主客体化学中利用主体分子的优势对客体分子进行性质上的改善。5
‑
Fu的毒性较强，通过与环糊精共价连接以达到降低其毒性的目的，BBR的溶解度及生物利用度较差，但能与环糊精空腔较好的形成超分子包结配合物进而使BBR更好的被肿瘤细胞摄取并且进行肿瘤细胞的杀伤。

技术实现思路

[0006][0007]本专利技术所要解决的第一个技术问题是，提供一种化学名称为单
‑6‑
（5
‑
氟尿嘧啶
‑1ꢀ‑
乙酰乙二胺）
‑
脱氧
‑
β
‑
环糊精的化合物，其结构式如下：
式中，β
‑
CD为β
‑
环糊精。
[0008]本专利技术所要解决的第二个技术问是，提供单
‑6‑
（5
‑
氟尿嘧啶
‑1ꢀ‑
乙酰乙二胺基）
‑
脱氧
‑
β
‑
环糊精的制备方法，该方法包括：1）在氢氧化钠条件下，用4
‑
甲基苯磺酸将β
‑
环糊精的单个6位羟基对甲苯磺酰化成为单
‑6‑
O
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
β
‑
环糊精；2）在乙二胺中，单
‑6‑
O
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
β
‑
环糊精反应成为乙二胺基
‑
β
‑
环糊精；3）在蒸馏水中，5
‑
氟尿嘧啶与氯乙酸在pH=10的条件下反应得到5
‑
氟尿嘧啶
‑1‑
基乙酸；4）在无水N,N
‑
二甲基甲酰胺（DMF）存在下，乙二胺基
‑
β
‑
环糊精与5
‑
氟尿嘧啶
‑1‑
基乙酸在O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU）作用下缩合得到单
‑6‑
（5
‑
氟尿嘧啶
‑1ꢀ‑
乙酰乙二胺基）
‑
脱氧
‑
β
‑
环糊精，即得。
[0009]该制备方法可以用图2的合成路线概括。
[0010]本专利技术所要解决的第三个技术问题是，权利要求1所述的单
‑6‑
（5
‑
氟尿嘧啶
‑1ꢀ‑
乙酰乙二胺基）
‑
脱氧
‑
β
‑
环糊精作为运输黄连素的药物载体的应用。本专利技术所要解决的第四个技术问题是，权利要求1所述的单
‑6‑
（5
‑
氟尿嘧啶
‑1ꢀ‑
乙酰乙二胺基）
‑
脱氧
‑
β
‑
环糊精与黄连素生成超分子包合物。
[0011]本专利技术所要解决的第五个技术问题是，权利要求5所述的超分子包合物在制备抗肿瘤药物中的应用.
附图说明
[0012]图1 为黄连素的结构式；图2 为本专利技术5
‑
氟尿嘧啶修饰的β
‑
环糊精的合成路线；图3 为本专利技术5
‑
氟尿嘧啶修饰的β
‑
环糊精与黄连素的荧光光度分析；图4 为本专利技术5
‑
氟尿嘧啶修饰的β
‑
环糊精与黄连素的包结配位比分析；图5为本专利技术5
‑
氟尿嘧啶修饰的β
‑
环糊精与黄连素的体外细胞毒性实验评价；图6为本专利技术5
‑
氟尿嘧啶修饰的环糊精与黄连素的体外细胞摄取实验评价。
具体实施方式
[0013][0014]以下结合附图、实施例和实验数据，对本专利技术上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明实施例1制备单
‑6‑
O
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
β
‑
环糊精（1）称取β
‑
环糊精（β
‑
CD，5.67 g，0.0050 mol）于500mL烧杯中，加入170 mL H2O后放入搅拌子，置于加热台上，60℃搅拌加热至完全溶解，溶液呈澄清透明状态。称取4
‑
甲基苯
磺酸酐（TS2O，2.30g，0.0070mol），转移至研钵中碾碎至呈粉末状，待β
‑
环糊精溶液冷却至室温后，冰盐浴下，搅拌加入TS2O粉末，溶液变为乳白色，搅拌2h待反应完全后，停本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种全新的化合物，即5
‑
氟尿嘧啶
‑
1基乙酸通过乙二胺与β
‑
环糊精连接的单取代的单
‑6‑
（5
‑
氟尿嘧啶
‑1ꢀ‑
乙酰乙二胺）
‑
脱氧
‑
β
‑
环糊精，其结构式为：式中，β
‑
CD为β
‑
环糊精。2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：1）在氢氧化钠条件下，用4
‑
甲基苯磺酸将β
‑
环糊精的单个6位羟基对甲苯磺酰化成为单
‑6‑
O
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
β
‑
环糊精；2）在乙二胺中，单
‑6‑
O
‑
(对甲苯磺酰基)
‑
β
‑
环糊精反应成为乙二胺基
‑
β
‑
环糊精；3）在蒸馏水中，5
‑
氟尿嘧啶与氯乙酸在pH=10的条件下反应得到5
‑
氟尿嘧啶
‑1‑
基乙酸；4）在无水N,N
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：李莉，卜凡，王玉记，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：