一种GLUT1抑制剂、虚拟筛选方法及应用技术

本发明专利技术涉及一种GLUT1抑制剂、虚拟筛选方法及应用，所述GLUT1抑制剂的结构如式(Ⅰ)所示的系列化合物及其衍生物中的一种或几种：其中，X为单键或者C1

【技术实现步骤摘要】
一种GLUT1抑制剂、虚拟筛选方法及应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种GLUT1抑制剂、虚拟筛选方法及应用。

技术介绍

[0002]肿瘤是影响人类平均寿命的重要原因之一，其增殖过程需要人体提供大量能量。葡萄糖是肿瘤细胞代谢所需能量的主要来源，葡萄糖的大量消耗必然伴随着葡萄糖的大量摄入，因此肿瘤细胞内涉及葡萄糖摄入的蛋白呈现出过表达现象。
[0003]葡萄糖转运体(glucose transporters,GLUTs)主要负责调节细胞摄取葡萄糖。目前已有14种GLUTs亚型被发现，它们分别被命名为GLUT1
–
GLUT12、HMIT和GLUT14。其中，GLUT1蛋白是人体中含量最高，分布最广的GLUTs蛋白亚型。GLUT1蛋白主要负责为体细胞的生长、增殖和分化提供能量。GLUT1蛋白亦称为SLC2A1蛋白、HepG2葡萄糖转运蛋白。GLUT1蛋白由SLC2A1基因编码，共包含了492个氨基酸，其分子量为54,084Da。它的三维结构除了具有MFS家族中大多数蛋白都存在的12次跨膜α
‑
螺旋结构之外，还存在4个α
‑
螺旋构成的胞内结构，该结构又被称之为ICH(intracellular helical bundle)结构。
[0004]由于癌细胞需要更高的能量摄入以维持其高速增殖，其表达的GLUT1蛋白水平远超于正常细胞。因此通过抑制GLUT1蛋白的转运活性可以有效降低癌细胞能量摄取，达到抗肿瘤目的。因此GLUT1蛋白是目前非常具有研究前景的抗肿瘤靶点之一。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种GLUT1抑制剂、虚拟筛选方法及应用。具有更好的GLUT1抑制活性和ADMET性质，为后续GLUT1抑制剂的设计提供研究基础。
[0006]为了解决上述技术问题，本专利技术的第一个目的是：提供一种GLUT1抑制剂，所述GLUT1抑制剂的结构如式(Ⅰ)所示的系列化合物及其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，X为单键或者C1
‑
C6亚烷基；R1为取代或未取代的C3
‑
C10环烷基或者取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基；R2为C1
‑
C6烷氧基，C1
‑
C6烷硫基，C1
‑
C6烷烯基，取代或未取代的C3
‑
C10环烷基，取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的芳香杂环；取代的所述C3
‑
C10环烷基、C3
‑
C10杂环烷基、苯基或芳香杂环至少被下列的一个取代基取代：
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、C1
‑
C6烷硫基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烯基、C1
‑
C6炔基和C1
‑
C6烷氧基。
[0009]本专利技术的有益效果是：本专利技术提供的GLUT1抑制剂是通过深度学习捕获葡萄糖模型、获取GLUT1蛋白转运葡萄糖模型以及GLUT1蛋白转运抑制与激动机理模型，对GLUT1抑制
剂结合口袋的分析，采用虚拟对接技术对化合物库进行筛选和分析，得出上述GLUT1抑制剂，因此具有更好的GLUT1抑制活性和更为优秀的ADMET性质，具有非常好的应用前景，为后续GLUT1抑制剂的设计提供研究基础，具有很高的科学价值。
[0010]在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进。
[0011]进一步，X为单键或C1‑
C3亚烷基；R1为取代或未取代的C4‑
C6环烷基，或者取代或未取代的C4
‑
C6杂环烷基；R2为C3‑
C6烷氧基，C3
‑
C6烷硫基，取代或未取代的芳基，取代或未取代C4
‑
C10环烷基，取代或未取代的C4
‑
C10杂环烷基，或者取代或未取代的芳香杂环；其中取代的所述C4
‑
C10环烷基、C4
‑
C10杂环烷基、苯基或芳香杂环至少被下列的一个取代基取代：
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
NH2和
‑
CN。
[0012]进一步，芳基优选为苯基。
[0013]进一步，所述衍生物包括互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。
[0014]进一步，所述GLUT1抑制剂为：
[0015]1‑
(2
‑
羟基环戊基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)苯基)脲(化合物1143)
[0016][0017]或/和1
‑
(4
‑
羟基环己基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)脲(化合物1481)
[0018]或/和1
‑
(2
‑
羟基环己基)
‑3‑
(1
‑
(4
‑
(吡啶
‑4‑
基)苯基)乙基)脲(化合物326)
[0019][0020]或/和1
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑3‑
(1
‑
(4
‑
(2
‑
甲基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑3‑
基)苯基)乙基)脲(化合物195)
[0021][0022]或/和
[0023]1‑
(1
‑
(4
’‑
溴
‑
[1,1
’‑
联苯]‑4‑
基)丙烷
‑2‑
基)
‑3‑
(2
‑
甲氧基环己基)脲(化合物2429)
[0024][0025]或/和1
‑
(4
‑
(1
‑
(甲硫基)乙基)苯乙基)
‑3‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑3‑
基)脲(化合物1396)
[0026][0027]进一步，所述GLUT1抑制剂制备方法，反应式如下：
[0028]其中反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种GLUT1抑制剂，其特征在于，所述GLUT1抑制剂包括结构如式(Ⅰ)所示的系列化合物及其衍生物中的一种或几种：其中，X为单键或者C1
‑
C6亚烷基；R1为取代或未取代的C3
‑
C10环烷基，或者取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基；R2为C1
‑
C6烷氧基，C1
‑
C6烷硫基，C1
‑
C6烷烯基，取代或未取代的C3
‑
C10环烷基，取代或未取代的C3
‑
C10杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的芳香杂环；取代的所述C3
‑
C10环烷基、C3
‑
C10杂环烷基、芳基或芳香杂环至少被下列的一个取代基取代：
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、C1
‑
C6烷硫基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烯基、C1
‑
C6炔基和C1
‑
C6烷氧基。2.根据权利要求1所述的GLUT1抑制剂，其特征在于，X为单键或C1‑
C3亚烷基；R1为取代或未取代的C4‑
C6环烷基，或者取代或未取代的C4
‑
C6杂环烷基；R2为C3‑
C6烷氧基，C3
‑
C6烷硫基，取代或未取代C4
‑
C10环烷基，取代或未取代的C4
‑
C10杂环烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的芳香杂环；其中取代的所述C4
‑
C10环烷基、C4
‑
C10杂环烷基、芳基或芳香杂环至少被下列的一个取代基取代：
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
NH2和
‑
CN。3.根据权利要求1所述的GLUT1抑制剂，其特征在于，所述衍生物包括互变异构体、N
‑
氧化物、或药学上可接受的盐。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的GLUT1抑制剂，其特征在于，所述GLUT1抑制剂为：1
‑
(2
‑
羟基环戊基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)苯基)脲；或1
‑
(4
‑
羟基环己基)
‑3‑
(4
‑
甲氧基苄基)脲；或1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹爽，任一鑫，干雯，陈永收，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：