用于治疗癌症的涉及抗密蛋白18.2抗体的组合疗法制造技术

本发明专利技术提供了有效治疗和/或预防与表达CLDN18.2的细胞相关的疾病的组合疗法，所述疾病包括癌症疾病，如胰腺癌及其转移。如胰腺癌及其转移。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的涉及抗密蛋白18.2抗体的组合疗法
[0001]胰腺癌为最致命的癌症之一。因为早期转移扩散的习性以及因为该疾病对辐射和化学疗法具有高度抗性，所以死亡率接近100％。考虑到每年在北美诊断出27,000个新病例以及在欧洲诊断出68 000个新病例，急需研发新的治疗策略以降低胰腺癌患者的死亡率。
[0002]紧密连接分子密蛋白(Claudin)18剪接变体2(密蛋白18.2(CLDN18.2))为紧密连接蛋白的密蛋白家族的成员。CLDN18.2为27.8kDa跨膜蛋白，其包括具有两个小的细胞外环的四个跨膜结构域。在正常组织中(除胃以外)不可通过RT
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PCR检出CLDN18.2的表达。具有CLDN18.2特异性抗体的免疫组织化学显示胃为唯一的阳性组织。CLDN18.2为短暂分化的胃上皮细胞唯一表达的高度选择性胃谱系抗原。CLDN18.2保持在恶性转化的过程中，因此频繁地展示在人胃癌细胞的表面。此外，该泛肿瘤抗原在食道腺癌、胰腺癌和肺腺癌中以显著水平异位激活。
[0003]抗CLDN18.2的嵌合IgG1抗体IMAB362已由Ganymed Pharmaceuticals AG研发。IMAB362识别具有高亲和力和特异性的CLDN18.2的第一细胞外结构域(ECD1)。IMAB362不结合任何其它密蛋白家族成员，包括密切相关的密蛋白18(CLDN18.1)的剪接变体1。IMAB362显示精确的肿瘤细胞特异性并绑定(bundle)四个独立的高效作用机制。在靶标结合后，IMAB362通过在肿瘤细胞表面通过靶标的交联诱导ADCC、CDC以及凋亡的诱导和增殖的直接抑制来介导细胞杀伤。因此，IMAB362有效裂解CLDN18.2
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阳性细胞，包括体外和体内的人胃癌细胞系。
[0004]IMAB362的毒性和PK/TK概况已经在小鼠和食蟹猴中进行了充分地检测，包括剂量范围发现研究、在食蟹猴中的28天重复剂量毒性研究以及在小鼠中的3个月重复剂量毒性研究。在小鼠(最长治疗持续时间为每周施用持续3个月，最高剂量水平为400mg/kg)和食蟹猴(至多100mg/kg的每周施用至多5次)中，IMAB362i.v.的重复剂量为良好耐受的。未诱导出全身毒性或局部毒性的体征。具体地，在任何毒性研究中未观测到胃毒性。IMAB362不诱导免疫激活和细胞因子释放。在雄性或雌性生殖器官上未记录不良作用。IMAB362不结合于没有靶标的组织。小鼠中的生物分布研究显示没有胃毒性的原因最有可能是在健康的胃上皮细胞的腔室部位处紧密连接的区隔化，这似乎极度损害IMAB362表位的可及性。
[0005]IMAB362处于早期临床测试中。已经在人中进行了I期临床研究。3名患者各自已经接受的5种剂量组群(33mg/m2，100mg/m2，300mg/m2，600mg/m2，1000mg/m2)的IMAB362单次静脉内施用并且观测了28天。IMAB362为极好耐受的，其中在患者中无相关安全性观察。在一名患者中，所有测量的肿瘤标记物在治疗之后的4周内显著减少。在进行的IIa临床研究中，重复给予IMAB362。
[0006]在此我们呈现了显示出化学治疗剂可稳定或增加CLDN18.2在胰腺癌细胞表面表达，从而产生通过诸如IMAB362的抗
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CLDN18.2抗体CLDN18.2的增强的可药性的数据。观测到抗
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CLDN18.2抗体如IMAB362与特定化疗方案，特别是用于胰腺癌治疗的化疗方案的协同效应。用化疗法预先治疗的人癌细胞更易受抗体诱导的靶标特异性杀伤。在小鼠肿瘤模型中，具有抗
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CLDN18.2抗体的肿瘤对照加上化疗优于具有抗
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CLDN18.2抗体作为单一试剂的肿瘤对照。
[0007]专利技术概述
[0008]本专利技术大体提供有效治疗和/或预防与表达CLDN18.2的细胞相关的疾病的组合疗法，所述疾病包括癌症疾病，如胃癌、食道癌、胰腺癌、肺癌如非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、结肠癌、肝癌、头颈癌以及胆囊癌及其转移，特别是胃癌转移如卵巢克鲁根勃氏瘤(Krukenberg tumor)、腹膜转移和淋巴结转移。特别优选的癌症疾病为胰腺癌及其转移。
[0009]在一个方面，本专利技术提供了治疗或预防患者胰腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用：(i)能够结合CLDN18.2的抗体，以及(ii)稳定或增加CLDN18.2表达即水平的试剂。CLDN18.2的表达优选在癌细胞的细胞表面处。稳定或增加CLDN18.2表达的试剂可以在施用能够结合CLDN18.2的抗体之前、与能够结合CLDN18.2的抗体同时或在施用能够结合CLDN18.2的抗体之后或其组合施用。
[0010]稳定或增加CLDN18.2表达的试剂可以为细胞毒性剂和/或细胞抑制剂。在一个实施方案中，所述稳定或增加CLDN18.2表达的试剂包括这样的试剂，所述试剂诱导细胞周期阻滞或诱导细胞在所述细胞周期的一个或多个时期积聚，优选在除了G1
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期之外的所述细胞周期的一个或多个时期，如S
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期、G2
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期或其组合或者S
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期或G2
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期与G1
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期的组合。稳定或增加CLDN18.2表达的试剂可以包括选自以下的试剂：核苷类似物、铂化合物、喜树碱类似物和紫杉烷、其前药、其盐及其组合。所述核苷类似物可以选自吉西他滨、5
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氟尿嘧啶、其前药及其盐。所述铂化合物可以选自奥沙利铂、顺铂、其前药及其盐。所述喜树碱类似物可以选自伊立替康、拓扑替康、其前药及其盐。所述紫衫烷可以选自紫杉醇、多西他赛、其前药及其盐。所述稳定或增加CLDN18.2表达的试剂可以包括选自以下的试剂：吉西他滨、5
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氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、紫杉醇、其前药、其盐及其组合。所述稳定或增加CLDN18.2表达的试剂可以包括奥沙利铂和5
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氟尿嘧啶或其前药的组合、顺铂和5
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氟尿嘧啶或其前药的组合、至少一种紫衫烷和奥沙利铂的组合、至少一种紫衫烷和顺铂的组合、至少一种紫衫烷和5
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氟尿嘧啶或其前药的组合或者至少一种喜树碱类似物和5
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氟尿嘧啶或其前药的组合。所述稳定或增加CLDN18.2表达的试剂可以包括吉西他滨和奥沙利铂的组合、吉西他滨和顺铂的组合、吉西他滨和卡铂的组合或奥沙利铂、5
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氟尿嘧啶或其前药和伊立替康的组合。因此，本专利技术的方法可以包括施用吉西他滨和奥沙利铂的组合、吉西他滨和顺铂的组合、吉西他滨和卡铂的组合或者奥沙利铂、5
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氟尿嘧啶或其前药和伊立替康的组合。在一个实施方案中，本专利技术的方法包括施用亚叶酸、5
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氟尿嘧啶或其前药、伊立替康和奥沙利铂。所述稳定或增加CLDN18.2表达的试剂可以包括诱导免疫原性细胞死亡的试剂。所述诱导免疫原性细胞死亡的试剂可以包括奥沙利铂。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.治疗或预防患者中胰腺癌的方法，其包括向所述患者施用(i)能够结合CLDN18.2的抗体，以及(ii)稳定或增加CLDN18.2表达的试剂。2.如权利要求1所述的方法，其中CLDN18.2的表达位于癌细胞的细胞表面。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述稳定或增加CLDN18.2表达的试剂包括诱导细胞周期阻滞或诱导细胞在所述细胞周期的一个或多个时期、优选在除了G1
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期之外的细胞周期的一个或多个时期、更优选在G2
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期和/或S
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期积聚的试剂。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述稳定或增加CLDN18.2表达的试剂包括选自以下的试剂：核苷类似物、铂化合物、喜树碱类似物、紫杉烷、其前药、其盐及其组合。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述稳定或增加CLDN18.2表达的试剂包括选自以下的试剂：吉西他滨、5
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氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、紫杉醇、其前药、其盐及其组合。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述稳定或增加CLDN18.2表达的试剂包括诱导免疫原性细胞死亡的试剂。7.如权利要求6所述的方法，其中所述诱导免疫原性细胞死亡的试剂包括奥沙利铂。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用吉西他滨和奥沙利铂的组合、吉西他滨和顺铂的组合、吉西他滨和卡铂的组合，或者奥沙利铂、5
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氟尿嘧啶或其前药与伊立替康的组合。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用亚叶酸、奥沙利铂、5
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氟尿嘧啶或其前药以及伊立替康。10.治疗或预防患者中癌症的方法，其包括向所述患者施用(i)能够结合CLDN18.2的抗体，以及(ii)吉西他滨。11.如权利要求10所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用刺激γδT细胞的试剂，其中所述γδT细胞优选为Vγ9Vδ2T细胞。13.如权利要求12所述的方法，其中所述刺激γδT细胞的试剂为双膦酸盐。14.如权利要求12或13所述的方法，其中所述刺激γδT细胞的试剂为含氮的双膦酸盐(氨基双膦酸盐)。15.如权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述刺激γδT细胞的试剂选自唑来膦酸、氯膦酸、伊班膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、奥帕膦酸、阿仑膦酸、英卡膦酸及其盐。16.如权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述刺激γδT细胞的试剂与白细胞介素
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2组合施用。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述能够结合CLDN18.2的抗体结合于CLDN18.2的第一细胞外环。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述能够结合CLDN18.2的抗体通过以下一种或多种来介导细胞杀伤：补体依赖性细胞毒性(CDC)介导的裂解、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)介导的裂解、凋亡的诱导和增殖的抑制。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述能够结合CLDN18.2的抗体为选自以下的抗体：(i)通过下列保藏号保藏的克隆产生的抗体和/或可从下列保藏号保藏的克隆
获得的抗体：DSM ACC2737、DSM ACC2738、DSM ACC2739、DSM ACC2740...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤格，
申请(专利权)人：TRON美因茨约翰尼斯，
类型：发明
国别省市：