羟基吡咯烷衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术提供作为双功能化合物的诱导靶蛋白分解的化合物，该双功能化合物在一个末端具有与泛素连接酶复合体的底物识别蛋白VHL结合的部分，在另一末端具有与靶蛋白结合的部分。具体提供以下结构式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：式中，各符号如本说明书中所定义。说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】羟基吡咯烷衍生物及其医药用途


[0001]本专利技术涉及诱导靶蛋白分解的化合物，其是在一个末端具有与Von
‑
Hippel
‑
Lindau结合的部分（以下，有时称为VHL结合性配体）和在另一末端具有能够与靶蛋白结合的部分或与靶蛋白结合的部分（以下，有时称为靶向配体）的双功能化合物，所述Von
‑
Hippel
‑
Lindau是由低分子化合物构成的泛素连接酶复合体的底物识别蛋白，本专利技术在医药领域有用。

技术介绍

[0002]泛素
‑
蛋白酶体系统是通过靶蛋白的泛素化将细胞内不需要的蛋白通过蛋白酶体ATP依赖性地分解除去的系统，在细胞的增殖、生存、维持内稳态等方面发挥重要作用。泛素
‑
蛋白酶体系统涉及被称为泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）的多种酶，通过它们连续地发挥功能而实现靶蛋白的泛素化。特别是通过泛素的第48位赖氨酸残基连接泛素链的受到所谓多聚泛素化的靶蛋白被蛋白酶体有效地识别并受到分解。据报道人存在2种泛素活化酶、约40种泛素结合酶、约600种泛素连接酶，已知基于泛素连接酶的底物识别受到严格调控。泛素连接酶中存在以单体发挥功能的酶和形成复合体而发挥功能的酶，特别是后者中采取底物识别蛋白介由接头蛋白与支架蛋白结合的复合体结构，该底物识别蛋白决定接受泛素化的底物蛋白。近年来，报道了通过将与数种蛋白结合的化合物（靶向配体）和与底物识别蛋白结合的化合物化学连接，从而可以诱导原本并非泛素连接酶底物的蛋白分解，迄今为止，对利用低分子化合物介由泛素连接酶选择性地诱导蛋白分解（化学敲低）进行了研究。
[0003]近年来，作为新的药物研发技术，以下技术受到关注，即，使用将具有泛素连接酶活性的E3［VHL、Cereblon（CRBN）、Cellular Inhibitor of Apoptosis Protein1（cIAP1）］的配体与靶蛋白的抑制剂连接而成的化合物，在细胞内形成E3与靶蛋白的人工复合体，通过利用作为细胞内的蛋白分解机构的泛素
‑
蛋白酶体系来诱导靶蛋白分解（非专利文献1）。
[0004]专利文献1公开了在一个末端具有与泛素连接酶的底物识别蛋白VHL结合的VHL配体和在另一末端具有与靶蛋白结合的部分的双功能化合物。
[0005]专利文献2公开了在一个末端具有与泛素连接酶的底物识别蛋白CRBN结合的CRBN配体和在另一末端具有与靶蛋白结合的部分的双功能化合物。
[0006]专利文献3公开了具有脯氨酸化合物作为泛素连接酶复合体的底物识别蛋白IAP的配体的双功能化合物。
[0007]现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2013/106643号专利文献2：国际公开第2015/160845号专利文献3：国际公开第2016/169989号非专利文献
非专利文献1：Toure M., Angew Chem Int Ed Engl. 2016, 55：1966
‑
1973。

技术实现思路

[0008]专利技术要解决的课题如上所述，虽然研究了利用双功能化合物的选择性的靶蛋白分解诱导，但是能适用的靶蛋白的范围、分解诱导的效果未必充分。因此，期望研究
・
开发使用有效性更高的低分子化合物的双功能化合物。
[0009]用于解决课题的手段本专利技术人等为了解决上述课题而进行深入研究，结果完成了本专利技术。本专利技术如下所述。
[0010]［1］ 以下的结构式（I）所示的化合物（以下，有时称为化合物（I））或其药学上可接受的盐：[化1]式中，L与W或X的任一者键合；E表示键、
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
或
‑
SO2‑
；X表示可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、或可被取代的杂芳基；W表示可被取代的芳基、包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为6～10的可被取代的稠合杂环基、包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂芳基、可被选自卤素原子、羟基、烷氧基和杂环基中的基团取代的烷基、氰基、或氢原子；L表示键或化学接头；和A表示靶向配体。
[0011]［2］ 上述［1］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构式（I）所示的化合物是以下结构式（Ia）或（Ib）所示的化合物，
[化2]式中，E、X、W、L和A与前述定义相同，X1和W1各自表示由X和W衍生的二价基团。
[0012]［3］ 上述［1］或［2］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W为包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为6～10的可被取代的稠合杂环基。
[0013]［4］ 上述［1］～［3］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W为下式所示的基团：[化3]式中，基团A是环构成原子数为5的可被取代的杂芳基，并且其中2个A1各自独立地为选自CR
Z1
、N、NR
Z2
、O和S中的基团或原子，2个A2各自独立地表示C或N；和环Q表示芳香族烃环、可包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子的芳香族杂环、非芳香族烃环、或可包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子的杂环；其中该环的环构成原子数为5～7，且在能取代的位置上可被选自下述中的基团取代：卤素原子、羟基、氰基、羟基羰基、氧代基、
硫代基、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的环烷基氧基、
‑
CO―N（R
7a
）（R
7b
）、
‑
N（R
7a
）（R
7b
）、
‑
N（R
7c
）―CO―R
7d
、和
‑
CO―R
7e
；上述各式中，R
Z1
和R
Z2
各自独立地表示氢原子；卤素原子；羟基；氰基；羟基羰基；可被取代的烷基；可被取代的环烷基；可被取代的烷氧基；可被取代的烷氧基羰基；
‑
CO―N（R
7a
）（R
7b
）；
‑
N（R
7a
）（R
7b
）；
‑
N（R
7c
）―CO―R
7d
；芳基；或包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为5～6的可被取代的杂芳基，其中R
Z2
不为卤素原子；羟基；氰基；羟基羰基；
‑
N（R
7a
）（R
7b
）或
‑
N（R
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.以下的结构式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：[化1]式中，L与W或X的任一者键合；E表示键、
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
或
‑
SO2‑
；X表示可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、或可被取代的杂芳基；W表示可被取代的芳基、包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为6～10的可被取代的稠合杂环基、包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂芳基、可被选自卤素原子、羟基、烷氧基和杂环基中的基团取代的烷基、氰基、或氢原子；L表示键或化学接头；和A表示靶向配体。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W为包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为6～10的可被取代的稠合杂环基。3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W为下式所示的基团：[化2]式中，基团A是环构成原子数为5的可被取代的杂芳基，其中2个A1各自独立地为选自CR
Z1
、N、NR
Z2
、O和S中的基团或原子，
2个A2各自独立地表示C或N；和环Q表示芳香族烃环、可包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子的芳香族杂环、非芳香族烃环、或可包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子的杂环；其中该环的环构成原子数为5～7，且在能取代的位置上可被选自下述中的基团取代：卤素原子、羟基、氰基、羟基羰基、氧代基、硫代基、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的环烷基氧基、
‑
CO―N（R
7a
）（R
7b
）、
‑
N（R
7a
）（R
7b
）、
‑
N（R
7c
）―CO―R
7d
、和
‑
CO―R
7e
；上述各式中，R
Z1
和R
Z2
各自独立地表示氢原子；卤素原子；羟基；氰基；羟基羰基；可被取代的烷基；可被取代的环烷基；可被取代的烷氧基；可被取代的烷氧基羰基；
‑
CO―N（R
7a
）（R
7b
）；
‑
N（R
7a
）（R
7b
）；
‑
N（R
7c
）―CO―R
7d
；芳基；或包含1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为5～6的可被取代的杂芳基，其中R
Z2
不为卤素原子；羟基；氰基；羟基羰基；
‑
N（R
7a
）（R
7b
）或
‑
N（R
7c
）―CO―R
7d
；R
7a
和R
7b
各自独立地表示氢原子；或可被选自卤素原子、羟基、烷氧基和氰基中的基团取代的烷基；或者，R
7a
和R
7b
可以相互键合，与相邻的氮原子一起形成可被选自卤素原子、羟基、烷氧基和氰基中的基团取代的杂环；R
7c
和R
7d
各自独立地表示氢原子；或可被选自卤素原子、羟基、烷氧基和氰基中的基团取代的烷基；和R
7e
表示可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基。4.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W为下式所示的基团：[化3]
式中，A
x1
为选自
‑
NR
Z2
‑
、
‑
O
‑
和
‑
S
‑
中的基团或原子，环Q为环构成原子数为5或6的非芳香族烃环；或可包含1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子的环构成原子数为5或6的杂环；其中该环在能取代的位置可被选自卤素原子、碳原子数1～6的烷基和
‑
CO―R
7e
中的取代基取代；式中，R
z2
和R
7e
与前述定义相同。5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W为包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂芳基。6.权利要求1或5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W为下式所示的基团：[化4]式中，基团A
’
是环构成原子数为5的杂芳基，其中A
3a
、A
3b
、A
3c
和A
3d
各自独立地为选自氮原子、氧原子、碳原子和硫原子中的原子，A
3a
、A
3b
和A
3c
在为氮原子或碳原子时，各自具有R
a1
、R
a2
和R
a3
；其中，R
a1
表示（1）氢原子、（2）可被取代的烷基、（3）可被取代的环烷基、（4）可被取代的芳基、（5）可被取代的杂芳基、或（6）可被取代的杂环基、和
R
a2
和R
a3
各自独立地表示（1）氢原子、（2）
‑
CN、（3）卤素原子、（4）可被取代的烷基、（5）可被取代的环烷基、（6）可被取代的芳基、（7）可被取代的杂芳基、（8）可被取代的杂环基、（9）
‑
V
a3a
‑
（可被取代的烷基）、（10）
‑
V
a3a
‑
（可被取代的环烷基）、（11）
‑
V
a3a
‑
（可被取代的芳基）、（12）
‑
V
a3a
‑
（可被取代的杂芳基）、或（13）
‑
V
a3a
‑
（可被取代的杂环基）上述式中，V
a3a
表示1）
‑
CO
‑
、2）
‑
NR
Va3
‑
式中，R
Va3
表示（a）氢原子、（b）可被取代的碳原子数1～6的烷基、或（c）可被取代的碳原子数3～6的环烷基、3）
‑
O
‑
、4）
‑
S
‑
、5）
‑
SO
‑
、或6）
‑
SO2‑
）、或（14）
‑
V
a3b
‑
NR
Na3
R
Na3
’
式中，V
a3b
表示1）
‑
CO
‑
2）
‑
SO
‑
、或3）
‑
SO2‑
；R
Na3
和R
Na3
’
各自独立地表示1）氢原子、2）可被取代的烷基、3）可被取代的环烷基、4）可被取代的芳基、5）可被取代的杂芳基、或6）可被取代的杂环基。7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，基团A
’
为咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、异噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基或四唑基。
8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，基团A
’
为选自咪唑基、噻唑基和噁唑基中的基团。9.权利要求1、5～8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W为下式所示的基团：[化5]式中，A6为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
6a1
‑
式中，R
6a1
表示（1）氢原子、（2）可被取代的烷基、（3）可被取代的环烷基、（4）可被取代的芳基、（5）可被取代的杂芳基、或（6）可被取代的杂环基；R
6a2
为（1）氢原子、（2）CN、（3）卤素原子、（4）可被取代的碳原子数1～4的烷基、（5）可被取代的环丙基、（6）可被取代的氧杂环丁烷基、（7）可被取代的氮杂环丁烷基、（8）可被取代的碳原子数6～10的芳基、或（9）
‑
CO
‑
NR
a2N6
R
a2N6
’
式中，R
a2N6
和R
a2N6
’
各自独立地表示1）氢原子、2）可被取代的碳原子数1～4的烷基、3）可被取代的环丙基、4）可被取代的氧杂环丁烷基、或5）可被取代的氮杂环丁烷基；和R
6a3
为（1）氢原子、
（2）
‑
CN、（3）卤素原子、（4）可被取代的烷基、（5）可被取代的环烷基、（6）可被取代的芳基、（7）可被取代的杂芳基、（8）可被取代的杂环基、（9）
‑
CO
‑
（可被取代的杂环基）、或（10）
‑
CO
‑
NR
a3N6
R
a3N6
’
式中，R
a3N6
和R
a3N6
’
各自独立地表示1）氢原子、2）可被取代的烷基、3）可被取代的环烷基、4）可被取代的芳基、5）可被取代的杂芳基、或6）可被取代的杂环基。10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
6a1
为氢原子，和R
6a3
表示氢原子、或碳原子数1～6的烷基。11.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
6a1
为氢原子，和R
6a3
为（1）
‑
Y
6a
‑
W
6a
式中，Y
6a
表示1）键、2）
‑
（CR
Y1
R
Y1
’
）
ny6a
‑
A
Y6a
‑
（CR
Y2
R
Y2
’
）
ny6b
‑
式中，R
Y1
、R
Y1
’
、R
Y2
和R
Y2
’
各自独立地表示（a）氢原子、（b）卤素原子、（c）
‑
O
‑
（可被取代的碳原子数1～6的烷基）、（d）
‑
O
‑
（可被取代的碳原子数3～6的环烷基）、（e）可被取代的碳原子数1～6的烷基、或（f）可被取代的碳原子数3～6的环烷基，或者（g）R
Y1
和R
Y1
’
、以及R
Y2
和R
Y2
’
可以各自独立地相互键合，与相邻的碳原子一起形成碳原子数3～10的可被取代的环烷基、或包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂环，ny6a表示1～6的整数，
A
Y6a
表示（a）键、（b）
‑
CO
‑
、（c）
‑
O
‑
、（d）
‑
SO
‑
、（e）
‑
SO2
‑
、（f）
‑
NR
NY6a
‑
、式中，R
NY6a
表示（i）氢原子、（ii）可被取代的碳原子数1～6的烷基、（iii）可被取代的碳原子数3～6的环烷基、（iv）可被取代的环构成原子数3～6的杂环基、（v）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数1～6的烷基）、或（vi）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数3～6的环烷基；或（g）
‑
V
Y6b
‑
NR
NY6b
‑
或
‑
NR
NY6b
‑
V
Y6b
‑
式中，V
Y6b
表示（i）
‑
CO
‑
、（ii）
‑
SO
‑
、或（iii）
‑
SO2‑
；R
NY6b
表示（i）氢原子、（ii）可被取代的碳原子数1～6的烷基、（iii）可被取代的碳原子数3～6的环烷基、或（iv）可被取代的环构成原子数3～6的杂环基；ny6b表示0～6的整数，和W
6a
表示1）氢原子、2）卤素原子、3）可被取代的碳原子数3～10的环烷基、4）可被取代的碳原子数6～10的芳基、5）包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为5～10的可被取代的杂芳基、或6）包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂环基。12.权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W
6a
表示
‑
W
6a
’
‑
（CR
Y3
R
Y3
’
）
ny6c
‑
A
Y6b
‑
（CR
Y4
R
Y4
’
）
ny6d
‑
W
6b
式中，W
6a
’
表示
（1）可被取代的碳原子数3～10的环烷基2价基团、（2）可被取代的碳原子数6～10的芳基2价基团、（3）包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为5～10的可被取代的杂芳基2价基团、或（4）包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂环2价基团；R
Y3
、R
Y3
’
、R
Y4
和R
Y4
’
各自独立地表示（1）氢原子、（2）卤素原子、（3）
‑
O
‑
（可被取代的碳原子数1～6的烷基）、（4）
‑
O
‑
（可被取代的碳原子数3～6的环烷基）、（5）可被取代的碳原子数1～6的烷基、（6）可被取代的碳原子数3～6的环烷基，或者（7）R
Y3
和R
Y3
’
以及R
Y4
和R
Y4
’
可以各自独立地相互键合，与相邻的碳原子一起形成碳原子数3～10的可被取代的环烷基、或包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂环；A
Y6b
表示（1）键、（2）
‑
O
‑
、（3）
‑
SO
‑
、（4）
‑
SO2‑
、（5）
‑
NR
NY6c
‑
、式中，R
NY6c
表示1）氢原子、2）可被取代的碳原子数1～6的烷基、3）可被取代的碳原子数3～6的环烷基、4）可被取代的碳原子数3～6的杂环基、5）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数1～6的烷基）、或6）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数3～6的环烷基）；或（6）
‑
V
Y6d
‑
NR
NY6d
‑
或
‑
NR
NY6d
‑
V
Y6d
‑
式中，V
Y6d
表示（a）
‑
CO
‑
、（b）
‑
SO
‑
、或（c）
‑
SO2‑
；和R
NY6d
表示1）氢原子、2）可被取代的碳原子数1～6的烷基、3）可被取代的碳原子数3～6的环烷基、或4）可被取代的碳原子数3～6的杂环基；
Ny6c和ny6d各自独立地表示0～6的整数，W
6b
表示（1）氢原子、（2）卤素原子、（3）可被取代的碳原子数6～10的芳基、（4）包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为5～10的可被取代的杂芳基、（5）可被取代的碳原子数3～10的环烷基、（6）包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂环基、（7）
‑
CO
‑
（包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂环基）、（8）
‑
CONR
NW6
R
NW6
’
式中，R
NW6
和R
NW6
’
各自独立地表示1）氢原子、2）可被取代的碳原子数1～6的烷基、或3）可被取代的碳原子数3～6的环烷基；或（9）
‑
NR
NW6
’’
R
NW6
’’’
式中，R
NW6
’’
和R
NW6
’’’
各自独立地表示1）氢原子、2）可被取代的碳原子数1～6的烷基、3）可被取代的碳原子数3～6的环烷基、4）可被取代的碳原子数3～6的杂环基、5）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数1～6的烷基）、或6）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数3～6的环烷基）。13.权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，ny6c和ny6d均表示0；和A
Y6b
表示键。14.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
6a1
为（1）氢原子、或（2）可被取代的烷基，R
6a2
为（1）氢原子、（2）CN、（3）卤素原子、（4）可被取代的碳原子数1～4的烷基、（5）可被取代的环丙基、（6）可被取代的氧杂环丁烷基、
（7）可被取代的氮杂环丁烷基、或（8）可被取代的碳原子数6～10的芳基，R
6a3
为下式所示的基团：
‑
CO
‑
R
9a
‑
W
9a
‑
Y
9b
‑
W
9b
式中，R
9a
表示（1）下式所示的基团：[化6]式中，[化7]表示包含氮原子且还可以包含1～5个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子的环构成原子数为3～10的、除Y
9a
之外还可进一步被取代的杂环基，和Y
9a
表示1）
‑
（CR
Y5
R
Y5
’
）
ny9a
‑
A
Y9a
‑
（CR
Y6
R
Y6
’
）
ny9b
‑
式中，R
Y5
、R
Y5
’
、R
Y6
和R
Y6
’
各自独立地表示（a）氢原子、（b）卤素原子、（c）
‑
O
‑
（可被取代的碳原子数1～6的烷基）、（d）
‑
O
‑
（可被取代的碳原子数3～6的环烷基）、（e）可被取代的碳原子数1～6的烷基、（f）可被取代的碳原子数3～6的环烷基，或者（g）R
Y5
和R
Y5
’
以及R
Y6
和R
Y6
’
可以各自独立地相互键合，与相邻的碳原子一起形成碳原子数3～10的可被取代的环烷基、或包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂环；ny9a和ny9b各自独立地表示0～6的整数；A
Y9a
表示（a）键、（b）
‑
O
‑
、（c）
‑
SO
‑
、（d）
‑
SO2‑
、（e）
‑
NR
NY9c
‑
式中，R
NY9c
表示（i）氢原子、（ii）可被取代的碳原子数1～6的烷基、（iii）可被取代的碳原子数3～6的环烷基、（iv）可被取代的环构成原子数3～6的杂环基、（v）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数1～6的烷基）、或（vi）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数3～6的环烷基）；（f）
‑
V
Y9d
‑
NR
NY9d
‑
或
‑
NR
NY9d
‑
V
Y9d
‑
式中，V
Y9d
表示（i）
‑
CO
‑
、（ii）
‑
SO
‑
、或（iii）
‑
SO2‑
和R
NY9d
表示（i）氢原子、（ii）可被取代的碳原子数1～6的烷基、（iii）可被取代的碳原子数3～6的环烷基、或（iv）可被取代的环构成原子数3～6的杂环基；或者（2）下式所示的基团：
‑
NR
N9
‑
、
‑
NR
N9
‑
（CR
Y7
R
Y7
’
）
n9
‑
、
‑
NR
N9
‑
（CR
Y7
R
Y7
’
）
n9
‑
V9‑
（CR
Y8
R
Y8
’
）
m9
‑
、
‑
NR
N9
‑
（CR
Y7
R
Y7
’
）
n9
‑
V9‑
NR
N9
’
‑
（CR
Y8
R
Y8
’
）
m9
‑
、
‑
NR
N9
‑
（CR
Y7
R
Y7
’
）
o9
‑
NR
N9
’
‑
V9‑
（CR
Y8
R
Y8
’
）
m9
‑
、
‑
NR
N9
‑
（CR
Y7
R
Y7
’
）
o9
‑
NR
N9
’’
‑
（CR
Y8
R
Y8
’
）
m9
‑
、
‑
NR
N9
‑
（CR
Y7
R
Y7
’
）
o9
‑
O
‑
（CR
Y8
R
Y8
’
）
m9
‑
、或
‑
NR
N9
‑
（CR
Y7
R
Y7
’
）
o9
‑
S
‑
（CR
Y8
R
Y8
’
）
m9
‑
上述式中，R
N9
表示1）氢原子、2）
‑
（CR
N9a
R
N9a
’
）
nN9a
‑
Y
N9
‑
W
N9
式中，R
N9a
和R
N9a
’
各自独立地表示（a）氢原子、（b）卤素原子、（c）
‑
O
‑
（可被取代的碳原子数1～6的烷基）、（d）
‑
O
‑
（可被取代的碳原子数3～6的环烷基）、（e）可被取代的碳原子数1～6的烷基、（f）可被取代的碳原子数3～6的环烷基；或者（g）R
N9a
和R
N9a
’
可相互键合，与相邻的碳原子一起形成碳原子数3～10的可被取代的环烷基、或
（h）包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂环基；nN9a表示1
‑
6的整数；Y
N9
表示（a）键
‑
、（b）
‑
O
‑
、（c）
‑
SO
‑
、（d）
‑
SO2‑
、（e）
‑
NR
N9b
‑
式中，R
N9b
表示（i）氢原子、（ii）可被取代的碳原子数1～6的烷基、（iii）可被取代的碳原子数3～6的环烷基、（iv）可被取代的环构成原子数3～6的杂环基、（v）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数1～6的烷基）、或（vi）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数3～6的环烷基；或（f）
‑
V
N9c
‑
NR
N9c
‑
或
‑
NR
N9c
‑
V
N9c
‑
式中，V
N9c
表示（i）
‑
CO
‑
、（ii）
‑
SO
‑
、或（iii）
‑
SO2‑
；R
N9c
表示（i）氢原子、（ii）可被取代的碳原子数1～6的烷基、或（iii）可被取代的碳原子数3～6的环烷基；W
N9
表示（a）氢原子、（b）可被取代的碳原子数1～6的烷基、（c）可被取代的碳原子数3～10的环烷基、（d）可被取代的碳原子数6～10的芳基、（e）包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂环基、或（f）卤素原子；R
Y7
、R
Y7
’
、R
Y8
和R
Y8
’
各自独立地表示1）氢原子、2）卤素原子、3）
‑
O
‑
（可被取代的碳原子数1～6的烷基）、4）
‑
O
‑
（可被取代的碳原子数3～6的环烷基）、5）可被取代的碳原子数1～6的烷基、
6）可被取代的碳原子数3～6的环烷基，或者7）R
Y7
和R
Y7
’
以及R
Y8
和R
Y8
’
可以各自独立地相互键合，与相邻的碳原子一起形成碳原子数3～10的可被取代的环烷基、或包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂环；n9表示1～6的整数；V9表示1）
‑
CO
‑
、2）
‑
SO
‑
、3）
‑
SO2‑
、或4）可被取代的环构成原子数3～6的杂环2价基团；m9表示0～6的整数；R
N9
’
表示1）氢原子、2）可被取代的碳原子数1～6的烷基、3）可被取代的碳原子数3～6的环烷基、或4）可被取代的环构成原子数3～6的杂环基；o9表示2～6的整数；R
N9
’’
表示1）氢原子、2）可被取代的碳原子数1～6的烷基、3）可被取代的碳原子数3～6的环烷基、4）可被取代的碳原子数3～6的杂环基、5）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数1～6的烷基）、或6）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数3～6的环烷基）；W
9a
表示（1）可被取代的碳原子数1～6的亚烷基、（2）可被取代的碳原子数6～10的芳基2价基团、（3）包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为5～10的可被取代的杂芳基2价基团、（4）可被取代的碳原子数3～10的环烷基2价基团、或（5）包含1～6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂环2价基团；Y
9b
表示（1）
‑
（CR
Y9
R
Y9
’
）ny9c
‑
A
Y9b
‑
（CR
Y10
R
Y10
’
）ny9d
‑
式中，R
Y9
、R
Y9
’
、R
Y10
和R
Y10
’
各自独立地表示1）氢原子、2）卤素原子、3）
‑
O
‑
（可被取代的碳原子数1～6的烷基）、4）
‑
O
‑
（可被取代的碳原子数3～6的环烷基）、
5）可被取代的碳原子数1～6的烷基、或6）可被取代的碳原子数3～6的环烷基，或者7）R
Y9
和R
Y9
’
以及R
Y10
和R
Y10
’
可以各自独立地相互键合，与相邻的碳原子一起形成碳原子数3～10的可被取代的环烷基、或包含1～6个选自氮原子、氧原子或硫原子中的相同或不同的原子且环构成原子数为3～10的可被取代的杂环基；ny9c和ny9d各自独立地表示0～6的整数，A
Y9b
表示1）键、2）
‑
O
‑
、3）
‑
SO
‑
、4）
‑
SO2‑
、5）
‑
NR
NY9e
‑
、式中，R
NY9e
表示（a）氢原子、（b）可被取代的碳原子数1～6的烷基、（c）可被取代的碳原子数3～6的环烷基、（d）可被取代的环构成原子数3～6的杂环基、（e）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数1～6的烷基）、（f）
‑
CO
‑
（可被取代的碳原子数3～6的环烷基）；或6）
‑
V
Y9f
‑
NR
NY9f
‑
或
‑
NR
NY9f
‑
V
Y9f
‑
式中，V
Y9f
表示（i）
‑
CO
‑
、（ii）
‑
SO

【专利技术属性】
技术研发人员：山腰修平，石泽公平，萩原秀一，坂田光命，丹羽靖哉，田中实，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：