用于增强人受试者中尿石素产生的组合物制造技术

本发明专利技术涉及组合物，其包含1)石榴和/或另一种来源的鞣花单宁和/或鞣花酸的制剂，以及2)一种或多种人乳寡糖(HMO)。本文还披露了通过将所述组合物施用于人受试者来增加肠道中尿石素A和/或其他尿石素的产生的方法。尿石素A和/或其他尿石素的产生的方法。尿石素A和/或其他尿石素的产生的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增强人受试者中尿石素产生的组合物


[0001]本专利技术涉及组合物，其包含1)石榴(Punica granatum L.)和/或另一种来源的鞣花单宁和/或鞣花酸的制剂，以及2)一种或多种人乳寡糖(HMO)。本文还披露了通过将所述组合物施用于人受试者来改善肠道中尿石素A和/或其他尿石素的产生的方法。

技术介绍

[0002]尿石素是肠道微生物群衍生的代谢物，由肠道微生物群对鞣花单宁和/或鞣花酸的分解代谢产生。鞣花单宁的丰富来源是石榴和例如树莓、草莓、黑莓和核桃等某些水果和坚果。
[0003]鞣花单宁在肠道中水解以释放鞣花酸，鞣花酸通过失去其两种内酯中的一种并且通过连续去除羟基基团被肠道微生物群进一步加工成尿石素。
[0004]在人中，尿石素A、尿石素B和异尿石素A是鞣花单宁和/或鞣花酸分解代谢转化的可测量的最终代谢物(参见图1)。尿石素A是在人血浆和尿液中观察到的主要代谢物，主要以与葡糖醛酸和/或硫酸盐缀合的形式存在。
[0005]尿石素A、B、C和D都显示出延长线虫秀丽隐杆线虫(Chaenorhabditis elegans)寿命的能力(在19.0％与45.4％之间)。尿石素A在整个治疗持续时间期间激活线粒体自噬。线粒体自噬是通过自噬去除受损或多余的线粒体的过程。结果进一步表明，尿石素A治疗激活了老年蠕虫中的线粒体生物发生。通过尿石素A治疗改善了衰老过程中的咽部抽吸率(pumping rate)和流动性(mobility)。使用尿石素B观察到类似的效果，而尿石素C和尿石素D则显示出轻微益处或无益处(Ryu等人2016)。用尿石素A治疗已显示老年小鼠的耐力能力提高(跑步耐力提高42％)以及肌肉功能提高(自发运动水平提高57％)。瘦肌肉质量没有增加，这表明尿石素A改善了肌细胞的质量而不是数量。在分子水平上，用尿石素A治疗导致自噬和线粒体自噬转录物表达升高的普遍趋势(Ryu等人2016)。
[0006]此外，尿石素A在临床试验中已显示出对线粒体健康的有前景的效果。以500mg/d和1000mg/d的剂量口服施用28天后，尿石素A刺激了人骨骼肌中的线粒体生物发生(Andreux等人2019)。
[0007]线粒体是细胞的主要能量生产者，在广泛的细胞过程(包括调节细胞稳态)中发挥着至关重要的作用。平衡新线粒体的产生(线粒体生物发生)和受损线粒体的去除(线粒体自噬)的复杂的调节网络形成了健康衰老和长寿的基础。
[0008]线粒体自噬效率随着年龄的增长而下降，导致受损和/或多余的线粒体逐渐积累，细胞功能恶化，并且最终导致细胞死亡。大多数与衰老相关的疾病，特别是神经系统变性疾病，都与线粒体有关。线粒体功能障碍与糖尿病、癌症、心血管疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、年龄相关性黄斑变性、慢性炎症和自身免疫性障碍等多种疾病有关(Haas 2019)。线粒体自噬受损或缺陷的重要性对于阿尔茨海默病(Fang等人2019)和帕金森病(Srivastava 2017)的发展是熟知的。
[0009]骨骼肌中线粒体功能差与老年个体步行速度慢和肌肉力量差密切相关。老年人肌
肉功能下降通常是更大的综合征(称为衰弱)的一部分，这是残疾、住院和死亡的重要风险因素。据报道，线粒体自噬相关基因表达的降低与衰弱老年人的较慢步行速度相关(Drummond等人2014)。
[0010]新出现的证据表明，增强的线粒体自噬促进健康衰老而且延缓各种与年龄相关的病状的发作和进展。因此，线粒体自噬调节可以作为潜在的治疗方法来缓解与年龄相关的虚弱。
[0011]因此，有大量证据表明，尿石素具有延缓某些与线粒体功能相关的衰老过程的有益效果，并且因此尿石素可能是老年群体的有价值的食品补充剂。然而，由于待定的监管批准程序，分离的尿石素通常不能直接施用于人。尿石素A已在美国获得GRAS批准，但尚未在欧盟授权为新型食品(Djedjibegovic等人2020)。
[0012]消耗分离的尿石素的替代方案是使用天然来源的鞣花单宁，例如石榴以及某些水果和坚果(例如树莓、草莓、黑莓和核桃)，并依靠肠道微生物群将鞣花单宁和/或鞣花酸体内分解代谢为尿石素。
[0013]然而，摄取天然来源的鞣花单宁(例如石榴)并不是普遍适用的替代方案，因为并非所有个体都具有适当的肠道微生物群来产生期望的尿石素代谢物。正如许多临床试验所报道的，5％
‑
30％的给定群体不能将鞣花单宁或鞣花酸转化为尿石素，或仅产生微量的尿石素(Tomas
‑
Barberan等人2014；Li等人2015)。在尿石素生产者中，已区分出两种主要的代谢型：仅产生尿石素A的个体和除尿石素A外还产生异尿石素A和/或尿石素B的个体(Tomas
‑
Barberan等人2014)。因此，科学文献中通常提到三种不同的尿石素代谢型：专属尿石素A生产者(UM
‑
A)、混合尿石素生产者(UM
‑
B)和非生产者(UM
‑
0)。
[0014]尚待确定哪些肠道微生物负责将鞣花单宁完全分解代谢转化为尿石素。许多临床试验和体外研究有助于阐明这个问题，结果是至少一些细菌组、属和物种已被认为在转化中发挥作用。在西班牙进行的几项临床研究中，属于伊格尔兹氏菌(Eggerthellaceae)科和放线菌(Actinobacteria)门的戈登氏杆菌(Gordonibacter)属与尿石素产生相关(Gonz
á
lez
‑
Sarr
í
as等人2017；Cort
é
s
‑
Mart
í
n等人2019；Romo
‑
Vaquero等人2015)。
[0015]细菌物种嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)(阿克曼氏菌科(Akkermaniaceae)、疣微菌门(Verrucomicrobia))能够从石榴鞣花单宁体外产生鞣花酸。在基线和施用石榴提取物4周后，发现与非生产者相比，该物种在尿石素A生产者的粪便样品中的浓度分别高出33倍和47倍(Li等人2015)。
[0016]据报道，在摄入石榴提取物后，UM
‑
B个体(但不是UM
‑
A个体)的乳酸菌和双歧杆菌(Bifidobacteria)减少(Gonz
á
lez
‑
Sarr
í
as等人2017)。另一方面，另一项临床研究报道，双歧杆菌仅在UM
‑
B受试者摄入核桃后增加(Garc
í
a
‑
Mantrana等人2019)。此外，在UM
‑
A产后女性中发现的双歧杆菌(双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)，放线菌)丰度高于UM
‑
B个体(Cort
é
s
‑
M本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包含：a.石榴果实制剂，和b.一种或多种人乳寡糖(HMO)。2.根据权利要求1所述的组合物，其中该HMO选自中性HMO或酸性HMO。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的组合物，其中该HMO是一种或多种岩藻糖基化的HMO或一种或多种非岩藻糖基化的HMO、或岩藻糖基化的HMO和非岩藻糖基化的HMO的混合物。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的组合物，其中该一种或多种HMO选自2
′‑
FL、3
‑
FL、DFL、LNT、LNnT、3
′‑
SL、6
′‑
SL、LNFP
‑
1或其混合物。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的组合物，其中该一种或多种HMO包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：a.2
′‑
FL以及LNnT和LNT中的至少一种；b.2
′‑
FL和DFL中的至少一种以及LNnT和LNT中的至少一种；c.2
′
FL和6
′‑
SL；d.DFL和6
′‑
SL；e.2
′‑
FL、DFL和6
′‑
SL；f.2
′‑
FL、6
′‑
SL以及LNnT和LNT中的至少一种；或者g.2
′‑
FL、DFL、6
′‑
SL以及LNnT和LNT中的至少一种。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的组合物，该组合物含有比率(w/w)为5∶1至1∶10的石榴果实制剂和一种或多种人乳寡糖(HMO)。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的组合物，该组合物被配制成单一制剂。8.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的组合物，该组合物被配制成试剂盒，该试剂盒包含a.石榴果实制剂，和b.一种或多种人乳寡糖(HMO)，作为单独组分，以及使用说明书。9.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊娜，
申请(专利权)人：米佳利斯有限公司，
类型：发明
国别省市：