包含咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物的表面药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含某些咪唑并[1,2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Proteome Research2008,7(5),pp.1932
‑
1944)，(Euthus,D.M.et al.,Cancer Cell 2002,2(5),pp.347
‑
348)，(Li,Y.
‑
G.,et al.,Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009,16(6),pp.428
‑
430)，(Greco,A,et al.,Molecular and Cellular Endocrinology 2010,321(I),pp.44
‑
49)，(Eguchi,M.,et al.,Blood1999,93(4),pp.1355
‑
1363)，(Nakagawara,A(2001)Cancer Letters 169:107
‑
114；Meyer,J.et al.(2007)Leukemia,1
‑
10；Pierottia,M.A and Greco A,(2006)Cancer Letters 232:90
‑
98；Eric Adriaenssens,E.,et al.Cancer Res(2008)68:(2)346
‑
351)，(FreundMichel,V；Frossard,N.,Pharmacology ck Therapeutics(2008)117(1),52
‑
76)，(Hu Vivian Y；et.al.The Journal of Urology(2005),173(3),1016
‑
21)，(Di Mola,F.F,et.al.Gut(2000)46(5),670
‑
678)(Dou,Y.
‑
C.,et.al.Archives of Dermatological Research(2006)298(1),31
‑
37)，(Raychaudhuri,S.P.,et al.,J.Investigative Dermatology(2004)122(3),812
‑
819)和(de Melo
‑
Jorge,M.et al.,Cell Host ck Microbe(2007)1(4),251
‑
261)。
[0004]现有药物组合物的问题可能在于它们不能根据具体应用配制成软膏剂、水性凝胶剂、非水性凝胶剂和/或乳膏剂。它们还可能遭受活性药物成分的低化学稳定性和/或组合物的低物理稳定性。此外，它们可通过经口或i.v.途径来递送活性药物组合物，并因此可能不适合于表面给药。表面给药可优选地用于治疗某些疾病或病症，例如皮炎。
[0005]因此，需要包含Trk抑制剂的新表面药物组合物，其可被配制成在长时期储存时在化学和物理稳定性方面稳定、在施用于有此需要的对象时不刺激皮肤、并且可将治疗量的API递送至真皮和表皮的多种类型的表面用制剂。所要求保护的药物组合物的其他优点也将是明显的。
[0006]在第一方面中，本专利技术提供了这样的表面药物组合物，其包含：
[0007](a)式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物；以及
[0008](b)赋形剂体系，
[0009]其中所述式(I)化合物是
[0010][0011]其中：
[0012]L是(CR6R7)
r
；
[0013]Z不存在或选自：
[0014]i)和
[0015]ii)
[0016]其中*表示与L的连接点，并且**表示与R1的连接点；
[0017]m为1或2；
[0018]n为1或2；
[0019]p为0或1；
[0020]前提是m、n和p之和为2至4；
[0021]r为0或1；
[0022]R1是
‑
XR9；
[0023]X选自
‑
CH2‑
、
‑
C(O)
‑
和
‑
S(O2)
‑
；
[0024]R2选自H和
‑
SR8；
[0025]R3选自H和卤素；
[0026]R4选自H和(C1‑
C3)烷基；
[0027]R5选自H、羟基和卤素；
[0028]R6和R7各自独立地选自H和(C1‑
C3)烷基；
[0029]R8是甲基；
[0030]R9是被选自羟基、
‑
OC(O)(C1‑
C6)烷基、C(O)OH和
‑
C(O)O(C1‑
C6)烷基的基团取代的苯基，其中该苯环任选地进一步被卤素取代；
[0031]R
10
选自H和(C1‑
C3)烷氧基。
[0032]式(I)化合物或可药用盐和/或溶剂合物在本文中可称为“活性药物成分”(active pharmaceutical ingredient，API)。表面药物组合物可被称为“表面组合物”，或简称为“组合物”。
[0033]本专利技术的表面药物组合物是旨在用于表面应用以将API递送至有此需要的对象(例如人或其他哺乳动物)的剂型。可将表面组合物施用于皮肤或黏膜(例如皮肤、眼表面，或经鼻、经阴道或经直肠使用)。表面组合物可用于局部和/或全身药物作用，然而，优选本专利技术的表面组合物用于局部作用。
[0034]式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物可以以按所述组合物的重量计约0.008％至约30％的量存在于表面组合物中。赋形剂体系可以以按所述组合物的重量计小于约99.99％的量存在于表面组合物中。
[0035]本文中使用的术语“约”意指相关值的+/
‑
10％，优选+/
‑
5％，更优选+/
‑
2％，最优选+/
‑
1％。
[0036]表面组合物中式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物的量可取决于需要递送至对象以有效治疗或预防特定疾病或病症的量。表面组合物中式(I)化合物或者其可药
用盐和/或溶剂合物的量优选地为按所述组合物的重量计约0.01％至约20％，更优选地为约0.05％至约5％。这可向对象递送治疗或预防大多数疾病或病症所需的合适量的式(I)化合物。
[0037]表面药物组合物可采用任何合适的形式，例如软膏剂、水性凝胶剂、非水性凝胶剂、乳膏剂、溶液剂(例如水溶液剂)、混悬剂、乳剂(例如微乳剂)、撒粉剂(dusting powder)、敷料剂、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、晶片剂(wafer)、植入剂、纤维、绷带剂(bandage)、可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等递送。确切的形式可取决于预期用途。组成赋形剂体系的组分将决定表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.表面药物组合物，其包含(a)式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，其量为按所述组合物的重量计约0.008％至约30％，优选地为约0.01％至约20％，更优选地为约0.05％至约5％；以及(b)赋形剂体系，其量为按所述组合物的重量计小于约99.99％，其中所述式(I)化合物为并且其中：L是(CR6R7)
r
；Z不存在或选自：i)和ii)其中*表示与L的连接点，并且**表示与R1的连接点；m为1或2；n为1或2；p为0或1；前提是m、n和p之和为2至4；r为0或1；R1是
‑
XR9；X选自
‑
CH2‑
、
‑
C(O)
‑
和
‑
S(O2)
‑
；R2选自H和
‑
SR8；R3选自H和卤素；R4选自H和(C1‑
C3)烷基；R5选自H、羟基和卤素；R6和R7各自独立地选自H和(C1‑
C3)烷基；R8是甲基；R9是被选自羟基、
‑
OC(O)(C1‑
C6)烷基、C(O)OH和
‑
C(O)O(C1‑
C6)烷基的基团取代的苯基，
其中该苯环任选地进一步被卤素取代；R
10
选自H和(C1‑
C3)烷氧基。2.根据权利要求1所述的表面药物组合物，其中所述赋形剂体系包含选自PEG 100至PEG 900的PEG，优选PEG 400，并且优选地其中所述PEG以按所述组合物的重量计约1％至约60％、更优选约5％至约50％的量存在。3.根据权利要求1或权利要求2所述的表面药物组合物，其中所述赋形剂体系包含二醇、多元醇、二烷基二醇单烷基醚或其组合，优选地其量为按所述组合物的重量计约10％至约70％，更优选约20％至约60％，甚至更优选地其中所述赋形剂体系包含丙二醇和二乙基二醇单乙醚。4.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述赋形剂体系包含：(A)PEG，其选自PEG 100至PEG 900，优选PEG 400，并且优选地其中所述PEG以按所述组合物的重量计约1％至约60％、更优选约5％至约50％的量存在；(B)二醇，其量为按所述组合物的重量计约1％至约30％，优选地为约5％至约25％，优选地所述二醇是丙二醇；和/或(C)二烷基二醇单烷基醚，其量为按所述组合物的重量计约1％至约30％，优选地为约5％至约25％，优选地所述二烷基二醇单烷基醚是二乙基二醇单乙醚；以及任选地(D)多元醇，其量为按所述组合物的重量计约1％至约30％，优选地为约5％至约25％，优选地所述多元醇是甘油。5.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述赋形剂体系包含：(a)油性基质，例如蜡膏，和/或选自PEG 1000至PEG 10000的PEG，其量为按所述组合物的重量计约20％至30％，优选地所述PEG为PEG3350和/或PEG 4000；(b)胶凝剂，其量为按所述组合物的重量计约0.5％至约5％，优选地为约1％至约3％，优选地所述胶凝剂是HPC MF或HPC GF，并且任选地其中所述赋形剂体系包含：(i)水，其量为按所述组合物的重量计约10％至30％；以及(ii)任选的防腐剂，例如苄醇，量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％；或者(c)(i)水，优选地其量为按所述组合物的重量计约20％至约35％；(ii)油相，优选地其量为按所述组合物的重量计约0.5％至约25％；(iii)软化剂，例如鲸蜡硬脂醇和/或司盘60，优选地其量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；(iv)乳化剂，优选吐温，例如吐温80，并且优选地其量为按所述组合物的重量计约2％至约10％；以及(v)任选的防腐剂，例如苄醇，量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％。6.根据权利要求5所述的表面药物组合物，其中所述油相包含一种或更多种甘油三酯例如crodamol GTCC；液体石蜡、或其组合。7.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述赋形剂体系包含：(a)油性基质，例如蜡膏，和/或选自PEG 1000至PEG 10000的PEG，其量为按所述组合物的重量计约20％至约30％，优选地所述PEG是PEG3350或PEG 4000；或者(b)胶凝剂，其量为按所述组合物的重量计约0.5％至约5％，优选地为约1％至约3％，优选地所述胶凝剂是HPC MF或HPC GF，并且任选地其中所述赋形剂体系还包含：
(i)水，其量为按所述组合物的重量计约10％至约30％；以及(ii)苄醇，其量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％。8.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述组合物包含量为按所述组合物的重量计约0.01％至约0.5％、优选约0.05％至约0.2％的抗氧化剂，优选BHT或抗坏血酸，以及任选地量为按所述组合物的重量计约4％至约8％的UV过滤剂，优选水杨酸辛酯。9.根据权利要求1所述的表面药物组合物，其中：(A)所述式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂合物以按所述组合物的重量计约1％至约5％的量存在；(B)所述赋形剂体系包含：(i)PEG 400，其量为按所述组合物的重量计约15％至约35％；(ii)甘油，其量为按所述组合物的重量计约12％至约22％；(iii)丙二醇，其量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；(iv)二乙基二醇单乙醚，其量为按所述组合物的重量计约5％至约25％；(v)PEG，其选自PEG 1000至PEG 10000，量为按所述组合物的重量计约20％至30％，优选地所述PEG为PEG 3350或PEG 4000；以及(vi)抗氧化剂，优选BHT，量为按所述组合物的重量计约0.05％至约0.5％。10.根据权利要求1所述的表面药物组合物，其中：(A)所述式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物以按所述组合物的重量计约0.5％至约4％的量存在；(B)所述赋形剂体系包含：(i)PEG 400，优选SR PEG 400，量为按所述组合物的重量计约25％至约45％；(ii)甘油，其量为按所述组合物的重量计约17％至约23％；(iii)丙二醇，其量为按所述组合物的重量计约17％至约23％；(iv)二乙基二醇单乙醚，其量为按所述组合物的重量计约7％至约13％；以及(v)以下任一种：(a)低分子量醇，优选乙醇，量为按所述组合物的重量计约2％至约8％；或者(b)水，其量为按所述组合物的重量计约10％至约30％；以及苄醇，其量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％；(vi)胶凝剂，其量为按所述组合物的重量计约1％至约3％，优选地所述胶凝剂是HPC MF和/或HPC GF；以及(vii)任选的抗氧化剂，优选BHT，量为按所述组合物的重量计约0.05％至约0.5％。11.根据权利要求1所述的表面药物组合物，其中：(A)所述式(I)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物以按所述组合物的重量计约0.3％至约1.5％的量存在；(B)所述赋形剂体系包含：(i)PEG 400，优选SR PEG 400，量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；(ii)甘油，其量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；(iii)丙二醇，其量为按所述组合物的重量计约7％至约13％；(iv)二乙基二醇单乙醚，其量为按所述组合物的重量计约12％至约17％；
(v)水，其量为按所述组合物的重量计约20％至约35％；(vi)油相，其包含一种或更多种甘油三酯例如crodamol GTCC；液体石蜡、或其组合，量为按所述组合物的重量计约0.5％至约25％，优选地为约3％至约9％；(vii)鲸蜡硬脂醇，其量为按所述组合物的重量计约5％至约15％；以及(viii)司盘60，其量为按所述组合物的重量计约0.2％至约1％；以及(ix)任选的吐温80，其量为按所述组合物的重量计约2％至约10％；(x)任选的抗氧化剂，优选BHT或抗坏血酸，量为按所述组合物的重量计约0.05％至约0.5％；(xi)任选的苄醇，其量为按所述组合物的重量计约0.1％至约5％；以及(xii)任选的UV过滤剂，例如水杨酸辛酯，优选地其量为按所述组合物的重量计约4％至约8％。12.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中在式(I)中R1是
‑
CH2R9；R2是
‑
SR8；R3是H或氟；R4是H；R5是H或氟；R6是H；R7是H；R9是被羟基取代的苯基，其中该羟基苯基任选地进一步被氟取代；R
10
是H；r是0；和/或Z不存在。13.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述式(I)化合物是式(I
’
)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、L和Z如权利要求1或权利要求12中所限定。14.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述式(I)化合物是式(Ia)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如权利要求1、12和13中任一项中所限定，优选地其中所述式(I)化合物是式(Ia
’
)化合物15.根据权利要求1至13中任一项所述的表面药物组合物，其中所述式(I)化合物是式(Ib)化合物或者其可药用盐和/或溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1、12和13中任一项中所限定，优选地其中所述式(I)化合物是式(Ib
’
)化合物16.根据任一前述权利要求所述的表面药物组合物，其中所述式(I)化合物选自以下或
者其可药用盐和/或溶剂合物：6
‑2‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
{1
‑
[(4
‑
氟
‑3‑
羟基苯基)甲基]吖丁啶
‑3‑
基}咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
[2
‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
[1
‑
[(4
‑
氟
‑3‑
羟基苯基)甲基]吡咯烷
‑3‑
基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
{1
‑
[(3
‑
羟基苯基)甲基]哌啶
‑4‑
基}咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
{1
‑
[(4
‑
氟
‑3‑
羟基苯基)甲基]吖丁啶
‑3‑
基}咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
{1
‑
[(3
‑
羟基苯基)甲基]吖丁啶
‑3‑
基}咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
{1
‑
[(4
‑
氟
‑3‑
羟基苯基)甲基]哌啶
‑4‑
基}咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
[(3
‑
羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
[1
‑
[(3
‑
羟基苯基)甲基]吡咯烷
‑3‑
基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；戊酸3
‑
{[3
‑
{6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
酰氨基}吡咯烷
‑1‑
基]甲基}苯基酯；3
‑
{[3
‑
{6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
酰氨基}吡咯烷
‑1‑
基]甲基}苯甲酸甲酯；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
[1
‑
[(4
‑
氟
‑3‑
羟基苯基)甲基]吡咯烷
‑3‑
基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；3
‑
{[3
‑
{6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
酰氨基}吡咯烷
‑1‑
基]甲基}苯甲酸丁酯；3
‑
{[3
‑
{6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
酰氨基}吡咯烷
‑1‑
基]甲基}苯甲酸乙酯；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[5
‑
氟
‑2‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
[(4
‑
氟
‑3‑
羟基苯基)甲基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[1
‑
[(4
‑
氟
‑3‑
羟基苯基)甲基]吡咯烷
‑3‑
基]
‑6‑
[2
‑
[3
‑
氟
‑5‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；3
‑
{[3
‑
{6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[3
‑
氟
‑5‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
酰氨基}吡咯烷
‑1‑
基]甲基}苯甲酸甲酯；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[3
‑
氟
‑5‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
[1
‑
[(3
‑
羟基苯基)甲基]吡咯烷
‑3‑
基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[3
‑
氟
‑5‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
[1
‑
[(4
‑
氟
‑3‑
羟基苯基)甲基]吡咯烷
‑3‑
基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[3
‑
氟
‑5‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
{1
‑
[(4
‑
氟
‑3‑
羟基苯基)甲基]吖丁啶
‑3‑
基}咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；
6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[3
‑
氟
‑5‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
{1
‑
[(3
‑
羟基苯基)甲基]吖丁啶
‑3‑
基}咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[3
‑
氟
‑5‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
{1
‑
[(4
‑
氟
‑3‑
羟基苯基)甲基]哌啶
‑4‑
基}咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[3
‑
氟
‑5‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
{1
‑
[(3
‑
羟基苯基)甲基]哌啶
‑4‑
基}咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[3
‑
氟
‑5‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
[1
‑
[(4
‑
氟
‑3‑
羟基苯基)甲基]
‑4‑
甲氧基吡咯烷
‑3‑
基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
甲酰胺；6
‑
[4
‑
氟
‑2‑
[3
‑
氟
‑5‑
(甲硫基)苯基]吡咯烷
‑1‑
基]
‑
N
‑
[4
‑
[(4
‑
氟
‑3‑
羟基苯基)甲基]
‑
1,4
‑
氧杂氮杂环庚烷
‑6‑
基]咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉，
申请(专利权)人：博善人工智能生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：