包含难溶性治疗剂的透皮粘合剂组合物制造技术

提供了用于透皮施用诸如多奈哌齐的活性剂的方法、组合物以及设备。组合物以及设备。组合物以及设备。

【技术实现步骤摘要】
包含难溶性治疗剂的透皮粘合剂组合物
[0001]本专利技术申请是基于申请日为2016年6月22日，申请号为 201680048274.5(国际申请号为PCT/US2016/038792)，专利技术名称为“包含难溶性治疗剂的透皮粘合剂组合物”的专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]此处有意空白。


[0004]本文描述的主题涉及用于透皮施用在粘合剂基质中是难溶性的多奈哌齐和其他活性剂的组合物、设备以及方法。

技术介绍

[0005]多奈哌齐是具有2,3
‑
二氢
‑
5,6
‑
二甲氧基
‑2‑
[[1
‑
(苯甲基)
‑4‑
哌啶基]甲基]‑
1H
‑
茚
‑1‑
酮的化学结构的乙酰胆碱酯酶抑制剂：
[0006][0007]多奈哌齐具有379.5的分子量且是亲脂性的(LogP值为3.08
‑
4311)。
[0008]Eisai Co.,Ltd的美国专利第4,895,841号描述了包括多奈哌齐的环胺化合物用于治疗包括老年痴呆症、亨廷顿舞蹈病、皮克氏病和共济失调的痴呆。
[0009]多奈哌齐盐酸盐的口服片剂在美国被批准用于治疗阿尔茨海默氏痴呆。口服多奈哌齐可能与胃肠系统相关的不良胆碱能作用有关，包括恶心、呕吐和腹泻以及睡眠障碍。此外，多奈哌齐的口服施用与频繁的血浆波动有关。口服多奈哌齐被迅速吸收，并在约3小时内达到血浆峰值水平(C
max
)(Tiseo等人,Br J Clin Pharmacol,1998,46(Suppl 1):13
‑
18)。由于认知障碍的性质，口服药物可能会受到患者顺应性的问题，特别是对于需要全天服用的制剂。
[0010]外界已经研究了通过透皮、注射或直肠(栓剂)途径向患有认知障碍的患者递送药物。美国专利第7,858,114号描述了多奈哌齐的经皮吸收制剂，其用作长期递送抗痴呆药物的膏药。美国专利第2014/0370076号描述了包含多奈哌齐或其盐的透皮药物递送系统，其使用通过没有正己烷的方法制备的丙烯酸酯
‑
橡胶混合粘合剂。所提出的其它透皮递送系统使用覆盖层或其他速率限制膜来控制药物从透皮设备的递送，参见例如美国公开申请第 2010/0178307号，其描述了第一覆盖层和第二覆盖层的使用。尽管这些教导，在美国没有多奈哌齐透皮贴剂或设备。
[0011]长期(例如几天或更长时间)递送抗痴呆药物是困难的。由于皮肤渗透性差，透皮递送包括多奈哌齐在内的碱性药物可能特别困难。此外，一些活性剂在典型透皮制剂中使用的粘合剂和/或其它组分中具有较差或较低的溶解度。此外，需要稳定、长期地施用抗痴
呆药物(例如1
‑
10天或更长时间)，其在施用期间提供稳定且有效的药物释放，并且具有适合于长期施用的粘附。
[0012]因此，存在解决至少这些缺陷的透皮组合物、设备以及方法的需求。
[0013]相关技术的前述实施例和与其相关的限制预期是示例性的而不是唯一的。当阅读说明书和附图的研究后，相关技术的其他限制对本领域技术人员将变得明显。
[0014]专利技术概述
[0015]下述的和阐释的其方面和实施方式意味着是示例性的和阐释性的，而不是限制范围。
[0016]本专利技术的目的是提供一种实现诸如多奈哌齐的活性剂的透皮递送的方法和组合物。
[0017]在一个方面，提供了用于制备用于透皮递送多奈哌齐的贴剂的组合物。在实施方案中，组合物包括至少约5
‑
50wt％的多奈哌齐游离碱；至少约5
‑
50wt％的至少一种粘合剂聚合物；至少一种溶解度增强剂；以及至少约1
‑
20wt％的至少一种亲脂性促渗剂。
[0018]在一些实施方案中，至少一种酸性亲脂性促渗剂选自脂肪酸、α
‑
羟基酸、β
‑
羟基酸和酮基羧酸。在一些实施方案中，脂肪酸是不饱和脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸选自油酸、亚油酸、亚麻酸和乙酰丙酸。在一些实施方案中，α
‑
羟基酸选自乳酸和乙醇酸。
[0019]在一些实施方案中，至少一种溶解度增强剂选自二元酯、二元羧酸的酯和二烷基亚砜。在一些实施方案中，至少一种溶解度增强剂选自琥珀酸二甲酯和琥珀酸二乙酯。
[0020]在一些实施方案中，组合物还包含至少第二促渗剂。在一些实施方案中，第二促渗剂选自月桂酸甲酯、单月桂酸丙二醇酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、月桂醇乳酸酯、月桂烯酮以及乳酸肉豆蔻酯。
[0021]在一些实施方案中，聚合物粘合剂是压敏聚合物粘合剂。在一些实施方案中，至少一种粘合剂聚合物选自丙烯酸聚合物、丙烯酸酯类聚合物、丙烯酸酯聚合物、包含吡咯烷酮基团的聚合物、聚异丁烯、聚丁烯、包含乙酸酯基团的聚合物、其衍生物和共聚物。在一些实施方案中，丙烯酸酯聚合物以约35
‑
80wt％存在于组合物中。在一些实施方案中，至少一种粘合剂聚合物选自交联聚乙烯吡咯烷酮、可溶性聚乙烯吡咯烷酮及其共聚物。在一些实施方案中，至少一种粘合剂聚合物是以约5
‑
35wt％存在于组合物中的聚乙烯吡咯烷酮
‑
乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，至少一种粘合剂聚合物是聚异丁烯和聚丁烯聚合物的混合物，其中混合物以约 35
‑
80wt％的量存在于组合物中。
[0022]在一些实施方案中，组合物还包括胶凝剂，其可以是纤维素衍生物或卡波姆。在一些实施方案中，组合物还包括一种或多种基质改性剂。在一些实施方案中，基质改性剂选自气相二氧化硅、胶态二氧化硅、纤维素衍生物、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、高岭土、膨润土及其组合。
[0023]另一方面，提供了用于制备用于透皮递送多奈哌齐的贴剂的组合物。在实施方案中，组合物包括粘合剂基质，其包含：约5
‑
20wt％的游离碱形式的多奈哌齐；约2
‑
6wt％的月桂醇乳酸酯或月桂基吡咯烷酮羧酸盐；约 5
‑
20wt％的琥珀酸二甲酯；约0
‑
15wt％的二甲亚砜；约1
‑
10wt％的乙酰丙酸或乳酸；约3
‑
20wt％的气相二氧化硅和/或交联聚乙烯基吡咯烷酮；约35至80wt％的包含聚异丁烯与聚丁烯的混合物或氢化聚丁烯的粘合剂。
[0024]另一方面，提供了用于制备用于透皮递送多奈哌齐的贴剂的组合物。在实施方案
中，组合物包括粘合剂基质，其包含：约5
‑
20wt％的游离碱形式的多奈哌齐；约2
‑
6wt％的月桂醇乳酸酯；约5
‑
15wt％的乙酸乙烯酯和 N
‑
乙烯基吡咯烷酮共聚物；约40
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于制备用于透皮递送多奈哌齐的贴剂的组合物，包括：粘合剂基质，其包括：(a)至少约5
‑
50wt％的多奈哌齐游离碱；(b)至少约5
‑
50wt％的至少一种粘合剂聚合物；(c)至少一种溶解度增强剂；以及(d)至少约1
‑
20wt％的至少一种亲脂性促渗剂，其是酸。2.如权利要求1所述的组合物，其中至少一种酸性亲脂性促渗剂选自脂肪酸、α
‑
羟基酸、β
‑
羟基酸和酮基羧酸。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述脂肪酸是不饱和脂肪酸。4.如权利要求2或3所述的组合物，其中所述脂肪酸选自油酸、亚油...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：考里安公司，
类型：发明
国别省市：