对BCMA特异的抗体及嵌合抗原受体制造技术

本发明专利技术的一实施例涉及抗

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对BCMA特异的抗体及嵌合抗原受体


[0001]本专利技术涉及与新BCMA特异结合的蛋白，更详细地，涉及BCMA结合蛋白、对其进行编码的核酸、包括其的细胞以及包括上述细胞的具有抗癌效果的组合物。

技术介绍

[0002]对癌症治疗，尤其对血液肿瘤(hematological malignancy)显出卓越效果的修饰T细胞疗法(modified T cell therapy)是利用以通过靶向分子特异方式与肿瘤细胞特异结合而可杀灭该细胞的方式转基因的T细胞的癌症治疗方法。这种靶向通常将编码嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)的重组DNA分子导入来源于患者的T细胞而实现。CAR是包括细胞外靶向结构域(extracellular targeting domain)、跨膜结构域(transmembrane domain)及一个以上的细胞内信号传递结构域(intracellular signaling domain)的合成受体。大部分的情况下，细胞外靶向结构域由对指定的肿瘤相关抗原(TAA：tumor
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associated antigen)等靶向分子特异的抗体的单链Fv片段(scFv)构成。细胞外靶向结构域使CAR具有对于肿瘤的特异性，细胞内信号传递结构域在CAR的靶向分子结合时激活T细胞，这些转基因的T细胞重新注入到癌症患者身上，与表达CAR的靶向分子的细胞特异结合而杀灭该细胞。
[0003]报告血癌的CAR
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T治疗效果的临床研究，大部分涉及B细胞恶性肿瘤的治疗，其对CD19或CD20进行靶向处理。虽然CAR
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T细胞疗法凸现为有效的疗法，但是在CAR信号传递的最优化、靶向抗原的最优化、细胞制造方法的最优化、安全性的提高、用于提高CAR
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T细胞的治疗潜力的组合战略的最优化等多个方面上依然存在改善的余地。
[0004]多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是以克隆浆细胞(clonal plasma cells)的蓄积为特征的癌症。MM是在血癌中第二个出现多的癌，MM导致的死亡在整个癌症引起的死亡当中占2％。MM是在患者之间出现的特性不均匀的疾病，攻击性及治疗耐性等不同程度差异较大。例如，一部分患者在诊断后能生存10年以上，相反，由于治疗耐性快速进行，不到2年以内死亡的情况也多。虽然开发了多种治疗剂，但是目前尚未出现对于MM的治疗。即，现存的疗法虽然诱导MM缓解，但是最终几乎所有患者的疾病复发，甚至死亡，化疗及放疗等传统的治疗方法具有毒性副作用。因此，需要有关用于治疗MM的更有效的治疗剂。
[0005]为MM治疗而报告的潜在靶子中，有主要表达在成熟B细胞上的肿瘤坏死因子受体家族的成员B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen，BCMA)。BCMA虽然在健康的机体中为了保持脏器体液免疫而介导浆细胞的生存，但是据最近报告，BCMA的表达与许多的癌症、自身免疫疾病及感染性疾病相关联。作为BCMA表达增加的癌症，有一部分血癌，例如多发性骨髓瘤、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤、多种白血病及胶质母细胞瘤等。因此，存在对于将BCMA
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表达细胞特异靶向的有效治疗剂的必要性。

技术实现思路

[0006]技术问题
[0007]本专利技术是为了解决前述要求而提出的，本专利技术提供一种分离的BCMA结合蛋白，其为包括与BCMA特异结合的抗原结合结构域的分离的BCMA结合蛋白，上述抗原结合结构域包括：i)重链可变结构域的互补性决定结构域1(VH
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CDR1)，其包括SEQ ID NO.1的氨基酸序列或在SEQ ID NO.1具有80％以上的同源性的氨基酸序列；ii)VH
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CDR2，其包括SEQ ID NO.2的氨基酸序列或在SEQ ID NO.2具有80％以上的同源性的氨基酸序列；以及iii)VH
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CDR3，其包括SEQ ID NO.3的氨基酸序列或在SEQ ID NO.3具有80％以上的同源性的氨基酸序列。
[0008]并且，本专利技术提供对上述BCMA结合蛋白进行编码的分离的核酸。
[0009]并且，本专利技术提供包括对上述BCMA结合蛋白进行编码的核酸的细胞。
[0010]并且，本专利技术提供对上述BCMA结合蛋白进行表达的细胞。
[0011]并且，本专利技术提供包括上述细胞的具有抗癌效果的组合物。
[0012]本专利技术要解决的技术问题并不限定于以上提及的技术问题，本专利技术所属
的普通技术人员通过以下记载内容可明确理解未被提及的其他技术问题。
[0013]技术方案
[0014]为了实现上述技术问题，根据本专利技术的一方面的分离的BCMA结合蛋白，包括与BCMA特异结合的抗原结合结构域，上述抗原结合结构域包括：i)重链可变结构域的互补性决定结构域1(VH
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CDR1)，其包括SEQ ID NO.1的氨基酸序列或在SEQ ID NO.1具有80％以上的同源性的氨基酸序列；ii)重链可变结构域的互补性决定结构域2(VH
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CDR2)，其包括SEQ ID NO.2的氨基酸序列或在SEQ ID NO.2具有80％以上的同源性的氨基酸序列；以及iii)重链可变结构域的互补性决定结构域3(VH
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CDR3)，其包括SEQ ID NO.3的氨基酸序列或在SEQ ID NO.3具有80％以上的同源性的氨基酸序列。
[0015]其中，上述抗原结合结构域还可包括：i)轻链可变结构域的互补性决定结构域1(VL
‑
CDR1)，其包括SEQ ID NO.4的氨基酸序列或在SEQ ID NO.4具有80％以上的同源性的氨基酸序列；ii)轻链可变结构域的互补性决定结构域2(VL
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CDR2)，其包括SEQ ID NO.5的氨基酸序列或在SEQ ID NO.5具有80％以上的同源性的氨基酸序列；以及iii)轻链可变结构域的互补性决定结构域3(VL
‑
CDR3)，其包括SEQ ID NO.6的氨基酸序列或在SEQ ID NO.6具有80％以上的同源性的氨基酸序列。
[0016]上述BCMA结合蛋白可包括：重链可变结构域(VH)序列，其包括SEQ ID NO.7的氨基酸序列或在SEQ ID NO.7具有80％以上的同源性的氨基酸序列；以及轻链可变结构域(VL)，其包括SEQ ID NO.8的氨基酸序列或在SEQ ID NO.8具有80％以上的同源性的氨基酸序列。上述BCMA结合蛋白包还包括连接子，上述连接子、VH及VL自N末端至C末端方向，可按照选自VH
‑
连接子
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VL或VL
‑
连接子
‑
VH中的任一个顺序排列。
[0017]上述BCMA结合蛋白可包括SEQ ID NO.9的氨基酸序列或在SEQ ID NO.9具有80％以上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分离的BCMA结合蛋白，其为包括与BCMA特异结合的抗原结合结构域的BCMA结合蛋白，其特征在于，所述抗原结合结构域包括：i)重链可变结构域的互补性决定结构域1，其包括SEQ ID NO.1的氨基酸序列或在SEQ ID NO.1具有80％以上的同源性的氨基酸序列；ii)重链可变结构域的互补性决定结构域2，其包括SEQ ID NO.2的氨基酸序列或在SEQ ID NO.2具有80％以上的同源性的氨基酸序列；以及iii)重链可变结构域的互补性决定结构域3，其包括SEQ ID N O.3的氨基酸序列或在SEQ ID NO.3具有80％以上的同源性的氨基酸序列。2.根据权利要求1所述的分离的BCMA结合蛋白，其特征在于，所述抗原结合结构域还包括：i)轻链可变结构域的互补性决定结构域1，其包括SEQ ID NO.4的氨基酸序列或在SEQ ID NO.4具有80％以上的同源性的氨基酸序列；ii)轻链可变结构域的互补性决定结构域2，其包括SEQ ID NO.5的氨基酸序列或在SEQ ID NO.5具有80％以上的同源性的氨基酸序列；以及iii)轻链可变结构域的互补性决定结构域3，其包括SEQ ID N O.6的氨基酸序列或在SEQ ID NO.6具有80％以上的同源性的氨基酸序列。3.根据权利要求1所述的分离的BCMA结合蛋白，其特征在于，所述BCMA结合蛋白包括：重链可变结构域序列，其包括SEQ ID NO.7的氨基酸序列或在SEQ ID NO.7具有80％以上的同源性的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO.8的氨基酸序列或在SEQ ID NO.8具有80％以上的同源性的氨基酸序列。4.根据权利要求3所述的分离的BCMA结合蛋白，其特征在于，所述BCMA结合蛋白还包括连接子，所述连接子、VH及VL自N末端至C末端方向，按照选自VH
‑
连接子
‑
VL或VL
‑
连接子
‑
VH中的任一个顺序排列。5.根据权利要求1所述的分离的BCMA结合蛋白，其特征在于，所述BCMA结合蛋白包括SEQ ID NO.9的氨基酸序列或在SEQ ID NO.9具有80％以上的同源性的氨基酸序列。6.根据权利要求1所述的分离的BCMA结合蛋白，其特征在于，所述BCMA结合蛋白选自由如下组分组成的组中：i)选自IgA、IgD、IgE、IgG及IgM中的免疫球蛋白；ii)选自Fv、Fab、Fab
′
、F(ab
′
)2、VHH、VNAR中的天然抗体片段；iii)选自scFv、dsFv、ds
‑
scFv、(scFv)2、双链抗体、三链抗体、四链抗体、五链抗体中的工程抗体；iv)Fc、一种以上的重链不变结构域、多聚化结构域、化学连接子或与其组合连接的ii)或iii)；v)抗
‑
BCMA嵌合抗原受体。7.根据权利要求6所述的分离的BCMA结合蛋白，其特征在于，所述抗
‑
BCMA嵌合抗原受体还包括细胞内信号传递结构域，所述细胞内信号传递结构域包括来源于选自CD3ζ、Fcγ
R、ICOS(CD278)、4
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1BB(CD137)、OX40(CD134)、CD27、CD28、IL
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2Rβ、IL
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15R
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α、CD4...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈炫辅，金炯彻，金美京，
申请(专利权)人：梨花女子大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：