组合物和敏感性说明制造技术

本文提供了用包含二硫化硒(SeS2)的药物组合物治疗眼内或眼周疾病或病症并指示所治疗个体在施用后限制或避免暴露于光以便减少所述组合物的不良反应的方法。所述组合物的不良反应的方法。所述组合物的不良反应的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合物和敏感性说明
交叉引用
[0001]本申请要求于2020年1月10日提交的美国临时申请号62/959,738的权益，该申请通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0002]硫化硒(SeS2)用于治疗皮肤病，如脂溢性皮炎、花斑癣和头皮屑。它通常用作市售浓度为1％和2.5％的洗发水、泡沫或洗剂，使用几分钟，然后冲洗干净。SeS2的用途与药物说明书中列出的已知副作用有关，这些副作用可能包括刺激、灼热，在极少数情况下还会导致头发脱落和变色。大量含有高浓度硫化硒的制剂与眼睛黏膜接触会导致刺激(例如，刺痛)并且含有SeS2的制剂与皮肤长时间接触(例如，过夜应用)可能会引起局部刺激。
[0003]眼部局部使用含硫化硒产品后报告的不良事件包括：表面点状角膜炎和结膜炎，其在停止治疗后消退。当SeS2局部用于治疗花斑癣时，可能会在生殖器区域和/或皮肤皱褶处出现皮肤刺激。SeS2洗剂也会导致头皮反弹油腻。AHFS Drug Information 2010。
[0004]在局部应用SeS2洗剂后，各种色调的天然和染色头发发生变色。头发变色并不常见并且通常与使用SeS2洗剂洗发后冲洗效果差或没有冲洗有关。制造商表示，在用药物治疗后仔细冲洗头发可以最大限度地减少头发变色。据报道，用2.5％的药物洗剂进行洗发也会导致弥漫性脱发，脱发在停药后1
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2周消失。
[0005]据报道，SeS2洗剂在局部应用于受损皮肤后会引起全身毒性。在头皮上有开放性病变的女性长期局部使用该洗剂后，出现全身毒性症状和体征，包括震颤、大量出汗、口气、下腹部疼痛、虚弱、嗜睡、食欲不振和偶有呕吐。停药后10天内，毒性症状和体征消退。高剂量(>400μg/天)或长时间口服硒可能有毒。由于心循环衰竭和/或肺水肿，急性硒中毒会致命。胃肠道反应通常是急性硒中毒的首发症状。急性反应可能包括：呕吐、唾液分泌过多、腹泻、腹痛、鼻孔和/或口腔黏膜有灼烧感、消化道化学灼伤以及呼吸时有大蒜样气味。长期使用产生的中毒与砒霜中毒相似，症状包括脱发、指甲上有白色横纹、指甲发炎、疲劳、易怒、恶心、呕吐、大蒜呼吸气味和金属味。硒还会引起肌肉压痛、震颤、头晕、面部潮红、凝血问题、肝脏和肾脏问题以及其他副作用。使用所提出的给药方案的目标患者群体预计不会出现硒的急性全身反应。
[0006]很少报道包括皮疹和荨麻疹在内的非特异性过敏反应。硒化合物具有紫外线防护作用。具体而言，局部硒化合物增加了引起皮肤变红所需的最小紫外照射量并防止因UVB暴露(波长为约290nm至约320nm的照射)引起的皮肤损伤。在一些情况下，这是因为细胞内硒的主要功能是上调作为抗氧化剂的谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)。
[0007]在20世纪50年代和20世纪60年代初，一些研究人员尝试使用SeS2的眼科制剂来治疗脂溢性睑缘炎，脂溢性睑缘炎通常与眼睑边缘脱屑有关，并且会影响许多患有脂溢性皮炎的患者。这些临床医生在1个月至1年的时间范围内使用不同的方法治疗了数百名患者，这些方法包括诊所应用、家庭应用、每日应用或隔日应用。
[0008]在患者中使用SeS2的眼科制剂的Cohen等人首先在动物身上研究了该眼科制剂，
以确定用于人的安全浓度；他们得出的结论是0.5％是安全的。在描述他们经验的报道中，大多数研究人员得出结论，SeS
2 0.5％可有效治疗脂溢性睑缘炎，并且报道的副作用主要集中在角膜炎上。角膜炎是角膜中的一种炎症反应，通常会导致明显的疼痛和对浅表上皮细胞的损伤，这可以使用角膜荧光素染色来鉴定。
[0009]研究人员描述了不同的应用方式，包括在诊所小心应用并冲洗掉多余的材料，以及在家中应用并在短时间后完全冲洗。明确指出，小心应用和冲洗对于避免有害影响很重要。据进一步理解，出现严重反应的患者对眼睛进行了不当的治疗或未能遵守彻底冲洗程序。
[0010]Lavyel 1960描述了软膏的使用，一种由Abbott生产的0.5％SeS2软膏。临床上，在80名对象中使用了，其中由医生进行温和且受控的应用并且在30分钟后用棉签去除软膏。总是非常小心不要将任意药膏引入结膜囊。在一个案例中，患者自己施用了，这违反医疗建议，很快就出现了相当严重的角膜炎。

技术实现思路

[0011]另一种与睑缘炎相关的眼科病症，睑板腺功能障碍(MGD)，是一种常见疾病，其中患者的睑板腺产生的睑脂不足，而睑脂会防止眼睛干燥。睑脂是一种油性物质，主要由脂质构成，脂质通过防止蒸发或汇集来帮助维持眼睛的泪膜。在MGD中，睑板腺的阻塞阻止了睑脂的分泌，从而导致许多患者的眼睛干涩、疼痛和睑缘炎。为了减轻睑板腺的阻塞并恢复脂质生成(例如，睑脂生成)，可将SeS2的眼科制剂应用于眼睑、眼睑边缘、眼表或周围组织。本文描述了使用含有SeS2的眼科制剂的方法，特别是其中减少或消除了诸如眼角膜炎之类的副作用。在一些情况下，可以由患者在家中(例如，长期地)(例如，每天或如果合适的话不那么频繁地)在眼睑上或在眼睑边缘上施用。
[0012]在眼内或眼周应用SeS2时，特别是在使用高浓度SeS2时，已发现不良反应(例如，疼痛、局部刺激、炎症、发红、角化等)。在某些情况下，已发现施用治疗有效浓度的SeS2(例如，施用于眼睑边缘)可最大限度地减少不良反应，同时也提供了治疗益处。进一步发现，在施用二硫化硒组合物后减少暴露于光(例如，紫外光)下进一步减少了眼科应用中(例如，在涉及向个体的眼睑边缘施用的方法中)的副作用的发生率。
[0013]在本文的某些实施方案中提供了治疗有需要的个体的眼内或眼周疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向个体的眼表、周围眼组织、眼睑、眼睑边缘或其组合施用治疗有效量的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物包含针对个体，例如针对有需要的个体的眼睑边缘的治疗有效量的二硫化硒(SeS2)。在一些实施方案中，在施用后个体被限制(例如，在至少施用组合物的位置、一只或两只眼睛等处)暴露于光、避免暴露于光或被指示限制或避免(例如，通过口头交流和/或书面指示)暴露于光。
[0014]在一些实施方案中，在施用组合物后限制或避免暴露于光减少例如在眼内或眼周的角膜炎(例如，角膜炎的发生率和/或比率)(例如，相对于不限制或不避免暴露于光的施用)。在一些情况下，角膜炎与光敏性相关。在一些实施方案中，限制或避免暴露于光任意适宜的时间，例如至少30分钟。在一些实施方案中，限制或避免暴露于光至少60分钟。在一些实施方案中，限制或避免暴露于光至少2小时。在一些情况下，组合物中二硫化硒的浓度和/
或量增加导致角膜炎或其他不良反应的比率和/或发生率增加。因此，在某些实施方案中，避免光照的时间比施用具有较低浓度和/或量的活性成分的组合物时更长。
[0015]在一些实施方案中，向个体的眼睑边缘施用组合物。在某些实施方案中，避免将组合物施用于眼表面。在一些实施方案中，虽然在施用后可以避免进行光照，但是组合物仍可在良好光照条件下进行施用，例如以避免组合物不必要地施用到眼睛表面。
[0016]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗有需要的个体的眼内或眼周疾病或病症的方法，所述方法包括：向所述个体的眼表、周围眼组织或其组合施用治疗有效量的药物组合物；其中所述药物组合物包含治疗有效量的二硫化硒(SeS2)；并且其中在施用后，所述个体限制暴露于光、避免暴露于光，或者以例如限制或避免暴露于光的方式被指示。2.如权利要求1所述的方法，其中在施用所述组合物后限制或避免暴露于光减少与光敏性相关的角膜炎。3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中限制或避免暴露于光至少30分钟。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中限制或避免暴露于光至少60分钟。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中限制或避免暴露于光至少6小时。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在良好光照条件下施用所述组合物。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用所述组合物后的一段时间内，将施用所述组合物的部位总体维持在弱光条件下或者指示所述个体将施用所述组合物的部位维持在弱光条件下。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述弱光条件为约100勒克斯或更低、约50勒克斯或更低、或约25勒克斯或更低。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用所述组合物后的一段时间内，施用所述组合物的部位通常不暴露于强光条件或者指示所述个体限制或避免施用所述组合物的部位暴露于强光条件。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述强光条件为约100勒克斯或更高、约500勒克斯或更高、或约1,000勒克斯或更高。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过在一天中的特定时间施用或被指示施用所述组合物来施用后，所述个体限制暴露于光、避免暴露于光，或者以例如限制或避免暴露于光的方式被指示。12.如权利要求11所述的方法，其中所述一天中的特定时间是约晚于黄昏前约一小时。13.如权利要求12所述的方法，其中所述一天中的特定时间是黄昏之后。14.如权利要求11所述的方法，其中所述一天中的特定时间是就寝时间前。15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用后，所述个体限制暴露于光、避免暴露于光，或者以例如限制或避免暴露于光的方式被指示，这是通过在施用期间或之后对施用所述组合物的部位至少部分地遮挡或者被指示遮挡部分或全部光。16.如权利要求15所述的方法，其中通过佩戴至少部分遮挡光的头饰或眼镜来实现遮挡光。17.如权利要求16所述的方法，其中所述头饰是帽子。18.如权利要求15所述的方法，其中所述眼镜是太阳镜或护目镜。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体自行施用所述组合物。20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中限制暴露于光包括限制暴露于至少某些波长的光。21.如权利要求20所述的方法，其中限制暴露于光包括限制暴露于紫外(UV)光。22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中限制暴露于光包括限制暴露于太阳光。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中指示所述个体留在室内。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中指示所...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚伊尔，
申请(专利权)人：阿祖拉眼科有限公司，
类型：发明
国别省市：