BCMA定向性细胞免疫疗法组合物和方法技术

在若干实施方案中，本文提供了基于免疫细胞的组合物，其包含BCMA定向性嵌合抗原受体(CAR)。在若干实施方案中，基于免疫细胞的组合物还靶向额外的肿瘤标志物和/或额外的BCMA表位。在若干实施方案中，BCMA定向性CAR在自然杀伤细胞中表达。在若干实施方案中，表达BCMA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BCMA定向性细胞免疫疗法组合物和方法
[0001]相关案
[0002]本申请要求2020年1月13日提交的美国临时专利申请号62/960,285的优先权，其全部内容通过引用并入本文。


[0003]本文提供的方法和组合物的一些实施方案涉及采用靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受体的细胞疗法。在若干实施方案中，本文提供的方法和组合物涉及采用针对非BCMA靶标(诸如CD19)的嵌合抗原受体的细胞疗法。一些实施方案涉及由NK和/或T细胞表达的此类构建体中的一种或多种的组合。

技术介绍

[0004]随着对各种癌症以及癌性细胞具有哪些特征可以用于特异性区分所述细胞与健康细胞的进一步了解，正在开发利用癌性细胞的独特特征的治疗剂。采用工程化免疫细胞的免疫疗法是治疗癌症的一种方案。
[0005]通过引用并入ASCII文本文件中的材料
[0006]本申请通过引用并入了含在与本申请同时提交的以下ASCII文本文件中的序列表：文件名：NKT057WO_ST25.txt；创建于2021年1月4日，大小为548KB。

技术实现思路

[0007]免疫疗法代表在疾病治疗中的新的技术进步，其中免疫细胞经工程化改造以表达某些靶向和/或效应分子，这些分子特异性地鉴定患病或受损细胞并对其作出反应。与所有细胞均受到影响的更传统的方法(诸如化学疗法)相反，这表示有希望的进展，至少部分地是由于具有特异性地靶向患病或受损细胞的潜能所致，并且期望的结果是有足够的健康细胞存活以允许患者生存。一种免疫疗法方案是在免疫细胞中重组表达嵌合抗原受体，以实现对感兴趣的畸变细胞的靶向识别和破坏。
[0008]在某些癌症中，患者对免疫疗法的响应最初是稳健的和积极的，但是是短寿命的。此类概况(profile)通过本文提供的细胞免疫疗法组合物的若干实施方案来解决。例如，在若干实施方案中，自然杀伤(NK)细胞经工程化改造以表达一种或多种嵌合抗原受体(CAR)。由于工程化NK细胞表现出的增强的细胞毒性，连同NK细胞表现出的快速免疫应答，若干实施方案允许增强的初始抗癌作用，这可以显著减少甚至消除肿瘤负荷。在若干实施方案中，此类工程化NK细胞特别重要，至少部分是由于与T细胞相比其免疫原性潜能降低，因为侵袭性癌症可能不允许有足够的时间生成自体T细胞疗法。
[0009]在若干实施方案中，本文提供的NK细胞经工程化改造以表达抗BCMA CAR。在若干实施方案中，此类表达抗BCMA CAR的NK细胞与表达针对非BCMA靶标(诸如SLAMF7、CD38、CD138、CD19或GPRC5D)的CAR的工程化NK细胞结合给予。在若干实施方案中，此类表达抗BCMA CAR的NK细胞与表达针对非BCMA靶标(诸如SLAMF7、CD38、CD138、CD19或GPRC5D)的CAR
的工程化T细胞结合给予。在若干实施方案中，此类表达抗BCMA CAR的NK细胞与表达抗CD19 CAR的工程化NK细胞结合给予。在若干实施方案中，此类表达抗BCMA CAR的NK细胞与表达抗CD19 CAR的工程化T细胞结合给予。
[0010]在若干实施方案中，提供了用于癌症免疫疗法的工程化细胞群体，其包含表达BCMA定向性嵌合抗原受体(CAR)的自然杀伤(NK)细胞群体，该CAR包括细胞外抗BCMA结合部分，包含细胞内信号传导域，该细胞内信号传导域包含OX40亚域和CD3ζ亚域。在若干实施方案中，细胞还被配置为表达膜结合的白细胞介素
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15(mbIL15)。在若干实施方案中，OX40亚域由与SEQ ID NO:5具有至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％序列同一性的核酸编码。在若干实施方案中，CD3ζ亚域由与SEQ ID NO:7具有至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％序列同一性的核酸编码。在若干实施方案中，CAR进一步包含铰链和/或跨膜域。在若干实施方案中，OX40亚域包含与SEQ ID NO:6的氨基酸序列具有至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％序列同一性的序列，并且CD3ζ亚域包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％序列同一性的序列。在若干实施方案中，铰链域包含CD8a铰链域并且包含与SEQ ID NO:2的氨基酸序列具有至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％序列同一性的序列。在若干实施方案中，mbIL15包含与SEQ ID NO:307的氨基酸序列具有至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％序列同一性的序列。
[0011]在若干实施方案中，抗BCMA结合部分包含选自以下的一个或多个CDR：SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:221、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:261、SEQ ID NO:261、SEQ ID NO:263、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:265、SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:267、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:269、SEQ ID NO:270、SEQ ID NO:271、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:273、SEQ ID NO:274、SEQ ID NO:275、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:277、SEQ ID NO:278、SEQ ID NO:279、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:281、SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:285、SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:287、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:289、SEQ ID NO:290、SEQ ID NO:291、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:293和SEQ ID NO:294，或与前述的一项或多项具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％序列同一性的序列。在若干实施方案中，抗BCMA结合部分包含选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:227、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:229、SEQ ID NO:230、SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:233、SEQ ID NO:234、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:237、SEQ本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于癌症免疫疗法的工程化细胞群体，所述工程化细胞群体包含：自然杀伤(NK)细胞群体，所述自然杀伤细胞表达BCMA定向性嵌合抗原受体(CAR)，所述CAR包含：细胞外抗BCMA结合部分，铰链和/或跨膜域，细胞内信号传导域，其中所述细胞内信号传导域包含OX40亚域、CD3ζ亚域，其中所述OX40亚域由与SEQ ID NO:5具有至少85％序列同一性的核酸编码，其中所述CD3ζ亚域由与SEQ ID NO:7具有至少85％序列同一性的核酸编码，并且其中所述NK细胞还表达膜结合的白细胞介素15(mbIL15)。2.权利要求1所述的工程化细胞群体，其中所述OX40亚域包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列并且所述CD3ζ亚域包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列，其中所述铰链域包含CD8a铰链域并且其中所述CD8a铰链域包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。3.权利要求1所述的工程化细胞群体，其中所述mbIL15包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。4.权利要求1所述的工程化细胞群体，其中所述抗BCMA结合部分包含选自以下的一个或多个CDR：SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:221、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:261、SEQ ID NO:261、SEQ ID NO:263、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:265、SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:267、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:269、SEQ ID NO:270、SEQ ID NO:271、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:273、SEQ ID NO:274、SEQ ID NO:275、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:277、SEQ ID NO:278、SEQ ID NO:279、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:281、SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:285、SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:287、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:289、SEQ ID NO:290、SEQ ID NO:291、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:293和SEQ ID NO:294。5.权利要求1所述的工程化细胞群体，其中所述抗BCMA结合部分包含选自以下各项的氨基酸序列：SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:227、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:229、SEQ ID NO:230、SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:233、SEQ ID NO:234、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:237、SEQ ID NO:238、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:241、SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:245、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:249、SEQ ID NO:250、SEQ ID NO:251、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:253、SEQ ID NO:254、SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:257、SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:259、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:297、SEQ ID NO:298、SEQ ID NO:299、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:301、SEQ ID NO:302、SEQ ID NO:303和SEQ ID NO:304。6.权利要求1所述的工程化细胞群体，其中所述CAR进一步包含结合额外的BCMA表位的额外细胞外部分。7.权利要求1所述的工程化细胞群体，其进一步包含表达结合额外的BCMA表位的CAR的
额外NK细胞。8.权利要求1所述的工程化细胞群体，其进一步包含表达结合额外的BCMA表位的CAR的T细胞。9.权利要求1所述的工程化细胞群体，其中所述嵌合抗原受体进一步包含结合非BCMA癌症标志物的额外细胞外部分。10.权利要求1所述的工程化细胞群体，其进一步包含表达结合非BCMA癌症标志物的CAR的额外NK细胞。11.权利要求1所述的工程化细胞群体，其进一步包含表达结合非BCMA癌症标志物的CAR的T细胞。12.根据权利要求9至11中任一项所述的工程化细胞群体，其中所述非BCMA癌症标志物包括CD138、SLAMF7、CD38、GPRC5D或CD19中的一种或多种。13.权利要求12所述的工程化细胞群体，其中所述非BCMA癌症标志物是CD19，并且结合所述CD19的CAR包含由与SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:192或SEQ ID NO:200中的一项或多项具有至少95％序列同一性的多核苷酸编码的抗CD19结合域。14.治疗受试者中的癌症的方法，其包括向患有癌症的受试者施用权利要求1至13中任一项所述的工程化细胞群体。15.权利要求1至13中任一项所述的工程化细胞群体用于治疗癌症的用途。16.权利要求1至13中任一项所述的工程化细胞群体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。17.权利要求14所述的方法或权利要求15或16中任一项所述的用途，其中所述癌症是B细胞恶性肿瘤。18.组合免疫疗法组合物，其包含：(i)工程化自然杀伤(NK)细胞，其表达BCMA定向性嵌合抗原受体，所述BCMA定向性嵌合抗原受体包含：细胞外抗BCMA结合部分，铰链和/或跨膜域，细胞内信号传导域，其中所述细胞内信号传导域包含OX40亚域、CD3ζ亚域，并且其中所述NK细胞还表达膜结合的白细胞介素15(mbIL15)；以及以下中的一项或多项：(ii)工程化自然杀伤(NK)细胞，其表达针对选自CD138、SLAMF7、CD38、GPRC5D或CD19的非BCMA癌症标志物的嵌合抗原受体，所述非BCMA定向性嵌合抗原受体包含：细胞外部分，其用于结合CD138、SLAMF7、CD38、GPRC5D或CD19中的一个或多个，铰链和/或跨膜域，细胞内信号传导域，其中所述细胞内信号传导域包含OX40亚域和CD3ζ亚域，并且其中所述细胞还表达膜结合的白细胞介素15(mbIL15)；和(iii)工程化T细胞，其表达针对选自CD138、SLAMF7、CD38、GPRC5D或CD19的非BCMA癌症标志物的嵌合抗原受体，所述非BCMA定向性嵌合抗原受体包含：
细胞外部分，其用于结合CD138、SLAMF7、CD38、GPRC5D或CD19中的一个或多个，铰链和/或跨膜域，细胞内信号传导域，其中所述细胞内信号传导域包含OX40亚域、CD28亚域、4
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1BB亚域和CD3ζ亚域中的一种或多种，并且其中所述细胞还表达膜结合的白细胞介素15(mbIL15)。19.权利要求18所述的组合免疫疗法组合物，其中所述抗BCMA结合部分包含选自以下各项的一个或多个CDR：SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:221、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:261、SEQ ID NO:261、SEQ ID NO:263、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:265、SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:267、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:269、SEQ ID NO:270、SEQ ID NO:271、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:273、SEQ ID NO:274、SEQ ID NO:275、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:277、SEQ ID NO:278、SEQ ID NO:279、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:281、SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:283、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:285、SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:287、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:289、SEQ ID NO:290、SEQ ID NO:291、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:293和SEQ ID NO:294。20.权利要求18或19所述的组合免疫疗法组合物，其中所述抗BCMA结合部分包含选自以下各项的氨基酸序列：SEQ ID NO:225、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:227、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:229、SEQ ID NO:230、SEQ ID NO:231、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:233、SEQ ID NO:234、SEQ ID NO:235、SEQ ID NO:236、SEQ ID NO:237、SEQ ID NO:238、SEQ ID NO:239、SEQ ID NO:240、SEQ ID NO:241、SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:243、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:245、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:249、SEQ ID NO:250、SEQ ID NO:251、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:253、SEQ ID NO:254、SEQ ID NO:255、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:257、SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:259、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:297、SEQ ID NO:298、SEQ ID NO:299、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:301、SEQ ID NO:302、SEQ ID NO:303和SEQ ID NO:304。21.权利要求18
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20中任一项所述的组合免疫疗法组合物，其中(ii)和/或(iii)的所述抗CD19结合域由选自下组的多核苷酸编码：与SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:192或SEQ ID NO:200具有至少95％同一性的多核苷酸。22.组合免疫疗法组合物，其包含：(i)工程化自然杀伤(NK)细胞，其表达BCMA定向性嵌合抗原受体，所述BCMA定向性嵌合抗原受体包含：细胞外抗BCMA结合部分，铰链和/或跨膜域，细胞内信号传导域，并且其中所述细胞内信号传导域包含OX40亚域、CD3ζ亚域；以及以下中的一项或多项：(ii)工程化自然杀伤(NK)细胞，其表达针对非BCMA癌症标志物的嵌合抗原受体，所述
非BCMA定向性嵌合抗原受体包含：细胞外部分，其用于结合非BCMA癌症标志物，铰链和/或跨膜域，细胞内信号传导域，并且其中所述细胞内信号传导域包含OX40亚域和CD3ζ亚域，和(iii)工程化T细胞，其表达针对非BCMA癌症标志物的嵌合抗原受体，所述非BCMA定向性嵌合抗原受体包含：细胞外部分，其用于结合非BCMA癌症标志物，铰链和/或跨膜域，细胞内信号传导域，并且其中所述细胞内信号传导域包含OX40亚域、CD28亚域、4
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1BB亚域和CD3ζ亚域中的一种或多种。23.组合免疫疗法组合物，其包含：(i)工程化自然杀伤(NK)细胞，其表达第一BCMA定向性嵌合抗原受体，所述BCMA定向性嵌合抗原受体包含：针对第一BCMA表位的细胞外抗BCMA结合部分，铰链和/或跨膜域，细胞内信号传导域，和其中所述细胞内信号传导域包含OX40亚域、CD3ζ亚域；以及以下中的一项或多项：(ii)工程化自然杀伤(NK)细胞，其表达第二BCMA定向性嵌合抗原受体，所述第二BCMA定向性嵌合抗原受体包含：针对第二BCMA表位的细胞外抗BCMA结合部分，铰链和/或跨膜域，细胞内信号传导域，并且其中所述细胞内信号传导域包含OX40亚域和CD3ζ亚域，和(iii)工程化T细胞，其表达第二BCMA定向性嵌合抗原受体，所述BCMA定向性嵌合抗原受体包含：针对第二BCMA表位的细胞外抗BCMA结合部分，铰链和/或跨膜域，细胞内信号传导域，并且其中所述细胞内信号传导域包含OX40亚域、CD28亚域、和4
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1BB亚域和CD3ζ亚域中的一种或多种。24.权利要求22或23所述的组合免疫疗法组合物，其中所述工程化NK细胞和/或工程化T细胞中的每一个还表达膜结合的白细胞介素
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15(mbIL15)。25.用于癌症免疫疗法的工程化免疫细胞，所述工程化免疫细胞包含：工程化免疫细胞，其表达双特异性BCMA定向性嵌合抗原受体，所述BCMA定向性嵌合抗原受体包含：细胞外抗BCMA结合部分，其包含配置为与BCMA的第一表位结合的第一区域和配置为与
第二BCMA表位结合的第二区域，铰链和/或跨膜域，细胞内信号传导域，并且其中所述细胞内信号传导域包含OX40亚域、CD28亚域、和4
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1BB亚域和CD3ζ亚域中的一种或多种。26.权利要求25所述的工程化免疫细胞，其中所述免疫细胞是NK细胞。27.权利要求25所述的工程化免疫细胞，其中所述免疫细胞是T细胞。28.生成工程化免疫细胞群体的方法，其包括：向免疫细胞群体递送包含编码BCMA定向性嵌合抗原受体的多核苷酸的载体，所述嵌合抗原受体包含：细胞外抗BCMA结合部分，铰链和/或跨膜域，细胞内信号传导域，其中所述细胞内信号传导域包含OX40亚域、CD3ζ亚域，其中所述OX40亚域由与SEQ ID NO:5具有至少85％序列同一性的核酸编码，其中所述CD3ζ亚域由与SEQ ID NO:7具有至少85％序列同一性的核酸编码，并且其中所述多核苷酸还编码膜结合的白细胞介素15(mbIL15)。29.权利要求28所述的方法，其中所述OX40亚域包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列并且所述CD3ζ亚域包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。30.权利要求28或29所述的方法，其中所述铰链域包含CD8a铰链域并且其中所述CD8a铰链域包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。31.权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述mbIL15包含SEQ ID NO:12的白细胞介素15氨基酸序列。32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其中所述抗BCMA结合部分包含选自以下各项的一个或多个CDR：SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:22...

【专利技术属性】
技术研发人员：KL拉詹加姆，JB特雷格，LG布伦，C郭，ALL拉泽蒂克，
申请(专利权)人：恩卡尔塔公司，
类型：发明
国别省市：