包含达拉菲尼、ERK抑制剂和RAF抑制剂的三重药物组合制造技术

本发明专利技术涉及包含达拉菲尼、Erk

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含达拉菲尼、ERK抑制剂和RAF抑制剂的三重药物组合


[0001]本专利技术涉及药物组合，该药物组合包含：
[0002](i).达拉菲尼或其药学上可接受的盐、Erk抑制剂(ERKi)例如4
‑
(3
‑
氨基
‑6‑
((1S,3S,4S)
‑3‑
氟
‑4‑
羟基环己基)吡嗪
‑2‑
基)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑5‑
氟苯基)
‑2‑
(甲基氨基)乙基)
‑2‑
氟苯甲酰胺(“化合物A(Compound A或compound A)”)或其药学上可接受的盐、和RAF抑制剂例如N
‑
(3
‑
(2
‑
(2
‑
羟基乙氧基)
‑6‑
吗啉代吡啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
(三氟甲基)
‑
异烟酰胺(“化合物C”)或其药学上可接受的盐；或
[0003](ii).达拉菲尼或其药学上可接受的盐、Erk抑制剂(ERKi)例如4
‑
(3
‑
氨基
‑6‑
((1S,3S,4S)
‑3‑
氟
‑4‑
羟基环己基)吡嗪
‑2‑
基)
‑r/>N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑5‑
氟苯基)
‑2‑
(甲基氨基)乙基)
‑2‑
氟苯甲酰胺(“化合物A(Compound A或compound A)”)或其药学上可接受的盐、和PD
‑
1抑制剂例如斯巴达珠单抗；以及包含该药物组合的药物组合物；包含该药物组合的商业包装；以及在治疗或预防其中MAPK途径抑制是有益的病症中、例如在治疗癌症中使用此类组合和组合物的方法。本专利技术还提供了此类组合，用于在此类病症或癌症(包括结直肠癌(CRC)，例如BRAF功能获得性结直肠癌)的治疗中使用。

技术介绍

[0004]MAPK途径是驱动细胞增殖、分化和存活的关键信号传导级联。此途径的失调是许多肿瘤发生实例的基础。MAPK途径的异常信号传导或不当活化已显示于多种肿瘤类型中，并且可以通过几种不同的机制发生，包括活化RAS和BRAF中的突变。MAPK途径频繁在人类癌症中发生突变，其中KRAS突变和BRAF突变是最常见的(大约30％)。已在所有癌症的9％
‑
30％中检测到RAS突变，特别是功能获得性突变，其中KRAS突变的患病率最高(86％)。
[0005]胞外信号调节激酶(ERK)是一类涉及传送细胞外信号到细胞和亚细胞器的信号传导激酶。ERK1和ERK2参与调节大范围的活动，并且已知ERK1/2级联的失调会导致多种疾病，包括神经变性疾病、发育疾病、糖尿病和癌症。ERK1/2在癌症中的作用是被特别关注的，因为在ERK1/2信号传导级联中活化其上游的突变被认为是所有癌症半数以上的原因。此外，过度的ERK1/2活性也在癌症中被发现，其中上游组件没有突变，这表明ERK1/2信号传导即使是在没有突变活化的癌症中也在致癌作用中起作用。ERK途径也显示出控制肿瘤细胞的迁移和侵袭，并且因此与转移有关。
[0006]程序性死亡1(PD
‑
1)蛋白是T细胞调节子的扩展的CD28/CTLA
‑
4家族的抑制性成员。已经鉴定出PD
‑
1的两种配体PD
‑
L1(B7
‑
H1)和PD
‑
L2(B7
‑
DC)，已经证实两者在结合PD
‑
1时下调T细胞活化。PD
‑
L1在多种人癌症中大量存在。PD
‑
1被认为是负调节TCR信号的免疫抑制性蛋白。PD
‑
1和PD
‑
L1之间的相互作用可以充当免疫检查点，所述相互作用可以导致例如肿瘤浸润性淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少和/或癌细胞的免疫逃避。通过抑制PD
‑
1与PD
‑
L1或PD
‑
L2的局部相互作用可以逆转免疫抑制；当PD
‑
1与PD
‑
L2的相互作用被阻断时，效果也是累加的。
[0007]鉴于免疫检查点途径在调节免疫应答中的重要性，需要开发新的活化免疫系统的
组合疗法。患有某些癌症的患者的预后仍然差。对治疗的抗性经常发生，并且不是所有患者都对可用治疗有应答。例如，患有BRAF突变的晚期结直肠癌患者的中位生存期少于12个月。因此，重要的是为患有癌症的患者开发新的疗法以达到更好的临床结果。还需要具有更好的耐受性和/或提供持久的抗肿瘤应答的治疗选择。

技术实现思路

[0008]本专利技术(i)达拉菲尼、Erk
‑
抑制剂(例如化合物A)、和RAF
‑
抑制剂(例如化合物C)；或(ii)达拉菲尼、Erk
‑
抑制剂(例如化合物A)、和PD
‑
1抑制剂(例如斯巴达珠单抗)的三重组合可以用作用于治疗由MAPK途径的异常活性引起的疾病或障碍的疗法，该疾病或障碍包括但不限于乳腺癌、胆管癌、唾液腺癌、结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和甲状腺癌。达拉菲尼、Erk
‑
抑制剂(例如化合物A)、和RAF
‑
抑制剂(例如化合物C)，或者达拉菲尼、Erk
‑
抑制剂(例如化合物A)、和PD
‑
1抑制剂(例如斯巴达珠单抗)的三重组合特别是用于治疗BRAF功能获得性或BRAFV600E/D/K突变型结直肠癌(CRC)，包括晚期或转移性结直肠癌。
[0009]本专利技术提供了包含以下的药物组合：
[0010](a)N
‑
(3
‑
(5
‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑2‑
(叔丁基)噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
氟苯基)
‑
2,6
‑
二氟苯磺酰胺(达拉菲尼)或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
[0011][0012](b)4
‑
(3
‑
氨基
‑6‑
((1S,3S,4S)
‑3‑
氟
‑4‑
羟基环己基)吡嗪
‑2‑
基)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
溴
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合，所述药物组合包含：N
‑
(3
‑
(5
‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑2‑
(叔丁基)噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
氟苯基)
‑
2,6
‑
二氟苯磺酰胺(达拉菲尼)、或其药学上可接受的盐；4
‑
(3
‑
氨基
‑6‑
((1S,3S,4S)
‑3‑
氟
‑4‑
羟基环己基)吡嗪
‑2‑
基)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑5‑
氟苯基)
‑2‑
(甲基氨基)乙基)
‑2‑
氟苯甲酰胺(化合物A)、或其药学上可接受的盐；和N
‑
(3
‑
(2
‑
(2
‑
羟基乙氧基)
‑6‑
吗啉代吡啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
(三氟甲基)
‑
异烟酰胺(化合物C)、或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的组合，其中将N
‑
(3
‑
(5
‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑2‑
(叔丁基)噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
氟苯基)
‑
2,6
‑
二氟苯磺酰胺(达拉菲尼)或其药学上可接受的盐、4
‑
(3
‑
氨基
‑6‑
((1S,3S,4S)
‑3‑
氟
‑4‑
羟基环己基)吡嗪
‑2‑
基)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
溴
‑5‑
氟苯基)
‑2‑
(甲基氨基)乙基)
‑2‑
氟苯甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐、和N
‑
(3
‑
(2
‑
(2
‑
羟基乙氧基)
‑6‑
吗啉代吡啶
‑4‑
基)
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
(三氟甲基)
‑
异烟酰胺(化合物C)或其药学上可接受的盐分开地、同时地或以任何顺序依序地施用。3.根据权利要求1或2所述的药物组合，将所述药物组合用于口服施用。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合，其中N
‑
(3
‑
(5
‑
(2
‑
氨基嘧啶
‑4‑
基)
‑2‑
(叔丁基)噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
氟苯基)
‑
2,6
‑
二氟苯磺酰胺(达拉菲尼)呈口服剂型。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合，其中4
‑
(3
‑
氨基
‑6‑
((1S,3S,4S)
‑3‑
氟
‑4‑
羟基环己基)吡嗪
‑2‑
基)
‑
N
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：