用于α-突触核蛋白沉积MRI的靶向对比剂制造技术

本发明专利技术提供一种脂质体组合物(“ADx

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于
α
‑
突触核蛋白沉积MRI的靶向对比剂
与相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年2月12日提交的62/975,265号美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用合并于此。

技术介绍

[0002]神经退行性病变疾病如帕金森病(“PD”)和阿尔茨海默病(“AD”)以错误折叠的蛋白质聚集体在大脑中不同位置的病理性沉积为特征。这些错误折叠的蛋白质聚集体包括PD中形式为路易小体(“LB”)和路易突起(“LN”)的α
‑
突触核蛋白(“α
‑
syn”)聚集体以及AD中的β
‑
淀粉样蛋白(“Aβ”)斑块和过度磷酸化的tau缠结。PD是继AD之后第二常见的神经退行性疾病，临床上以运动症状为特征，包括运动徐缓、强直、震颤和姿势不稳。运动症状是由黑质多巴胺能神经元变性引起的，并伴有路易病变(Lewy pathology)的胞质沉积。PD尸检研究中α
‑
syn的区域分布表明，路易病变起源于嗅球和下脑干，逐渐扩散到中枢神经系统的其他区域。在患者出现任何PD相关运动症状之前，在延髓/脑桥被盖和前嗅觉结构(Braak分期第1期和第2期)中观察到高水平的LB和LN。PD相关的运动症状仅在中期(Braak分期第3期和第4期)开始显现，此时病变已扩散至中脑和前脑基底部分内的黑质和其他核团。除PD外，几种其他的神经退行性病变疾病(统称为“突触核蛋白病”)的发病机制也以错误折叠的α
‑
syn聚集体为特征，包括帕金森病痴呆(“PDD”)、路易体痴呆(“DLB”)和多系统萎缩(“MSA”)。
[0003]尸检研究中的路易病变与黑质纹状体变性、认知障碍和运动功能障碍之间的相关性表明，能够无创检测和量化α
‑
syn聚集体的技术是对活体个体LB病变疾病进行早期诊断和临床评估的非常有用的工具。早期检测可以为招募丰富的患者队列进行临床试验、评估疾病逆转疗法以及验证新候选药物的治疗效果提供更好的机会。然而，LB病变疾病通常表现为多种蛋白病。例如，一项针对发展为痴呆的PD患者的研究显示，除了新皮质中的α
‑
syn积聚外，约60％的患者中还存在广泛的Aβ积聚。此外，约3％的病例表现为tau与α
‑
syn和Aβ一起积聚。
[0004]最近批准的几种Aβ正电子发射断层显像(“PET”)显像剂极大地提高了AD药物临床试验队列的丰富度。这也促进了对其他蛋白病——tau蛋白病和突触核蛋白病的类似药物的研究。在过去的十年中，已经报道了多种对α
‑
syn原纤维具有中等至高结合亲和力的分子支架(图1)，但没有一种在临床转化中取得成功，至少部分原因是α
‑
syn对Aβ原纤维的选择性低。事实上，开发用于体内检测α
‑
syn病变的显像剂面临着若干挑战，其中之一是缺乏用于体外筛选试验的对α
‑
syn纤维具有高亲和力和选择性的不同分子支架。
[0005]此外，如果这样的支架适用于磁共振成像(“MRI”)，由于容易获得和低成本(与PET相比)，结果可能是变革性的。一种高T1弛豫率、淀粉样蛋白靶向脂质体
‑
钆(Gd)纳米颗粒对比剂(含有高度稳定的基于大环钆的显像剂，该显像剂包含与磷脂和脂质体双层的内表面和外表面偶联的钆(3+)2
‑
[4,7,10
‑
三(羧甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
基]乙酸盐(“钆特酸盐”或“Gd(III)
‑
DOTA”))使得能够对AD转基因小鼠模型中的淀粉样斑块进行体内MRI。参见17/162,126号美国专利申请，其全部内容通过引用合并于此。
[0006]迫切需要稳定的、靶向脂质体Gd对比剂用于α
‑
syn沉积物的MRI。

技术实现思路

[0007]一方面，提供一种脂质体组合物(“ADx
‑
003”)，ADx
‑
003包含第一磷脂；能够稳定脂质体组合物的位阻大体积赋形剂；利用第一聚合物衍生的第二磷脂；基于大环钆的显像剂；以及利用第二聚合物衍生的第三磷脂，所述第二聚合物与靶向配体偶联，靶向配体由式I表示：示：其中X为
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CHO
‑
或
‑
O
‑
CO
‑
；Y为
‑
CH
‑
CH＝CH
‑
或A和B独立地选自C和N；R1、R2、R3和R4独立地选自
‑
H、卤素、
‑
OH和
‑
CH3；以及，除了当A和/或B是N时相邻的R5和/或R7是
‑
H的情形之外，R5、R6和R7独立地选自
‑
H、卤素、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
NO2、
‑
N(CH3)2、C1～C6烷基或取代或未取代的C4～C6芳基，或者其药学上可接受的盐。
[0008]在另一方面，第一磷脂包含氢化大豆L
‑
α
‑
磷脂酰胆碱(“HSPC”)；能够稳定脂质体组合物的位阻大体积赋形剂包含胆固醇(“Chol”)；利用第一聚合物衍生的第二磷脂包含1,2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺
‑
N
‑
(甲氧基(聚乙二醇)
‑
2000)(“DSPE
‑
mPEG2000”)；并且基于大环钆的显像剂包含Gd(III)
‑
DOTA并且与第四磷脂偶联，例如：或其盐(例如钠盐)。在一些方面，变量x可以是12、13、14、15、16、17或18中的一个。在一方面，变量x是16(偶联物：“Gd(III)
‑
DOTA
‑
DSPE”)。
[0009]在一些方面，第二聚合物与靶向配体偶联，利用第二聚合物衍生的第三磷脂可以包含：
或其盐(例如磷酸铵盐)。在一些方面，变量n可以是从约10至约100的任何整数，例如，约60至约100、约70至约90、约75至约85、约77或约79。变量m可以是12、13、14、15、16、17或18中的一个。例如，n可以是77，m可以是14；n可以是79，m可以是14；n可以是77，m可以是16；n可以是79，m可以是16。
[0010]在一方面，磷脂
‑
聚合物
‑
靶向配体偶联物的靶向配体方面包含：
[0011]在一方面，n是77，m是16(“DSPE
‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种根据式I的化合物：其中X是CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CHO
‑
或
‑
O
‑
CO
‑
；Y是
‑
CH
‑
CH＝CH
‑
或A和B独立地选自C和N；R1、R2、R3和R4独立地选自
‑
H、卤素、
‑
OH和
‑
Me；以及除了当A和/或B是N时相邻的R5和/或R7是
‑
H的情形之外，R5、R6和R7独立地选自
‑
H、卤素、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
NO2、
‑
NMe2、C1‑
C6烷基或者取代或未取代的C4‑
C6芳基，或者其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：5.一种磷脂
‑
聚合物
‑
靶向配体偶联物，其中：
所述磷脂
‑
聚合物包含：其中变量n是约70至约90的任何整数，并且其中变量m是12、13、14、15、16、17或18中的一个；以及所述靶向配体包含根据式I的化合物：其中X是CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CHO
‑
或
‑
O
‑
CO
‑
；Y是
‑
CH
‑
CH＝CH
‑
或A和B独立地选自C和N；R1、R2、R3和R4独立地选自
‑
H、卤素、
‑
OH和
‑
Me；以及除了当A和/或B是N时相邻的R5和/或R7是
‑
H的情形之外，R5、R6和R7独立地选自
‑
H、卤素、
‑
OH、
‑
OMe、
‑
NO2、
‑
NMe2、C1～C6烷基或者取代或未取代的C4～C6芳基，或者其药学上可接受的盐。6.根据权利要求5所述的磷脂
‑
聚合物
‑
靶向配体偶联物，其包含：其中n是77或79。
7.根据权利要求5所述的磷脂
‑
聚合物
‑
靶向配体偶联物，其包含：其中n是77或79。8.根据权利要求5所述的磷脂
‑
聚合物
‑
靶向配体偶联物，其包含：其中n是77或...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克，
申请(专利权)人：阿尔兹卡生物科学公司埃里克，
类型：发明
国别省市：