一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用。本发明专利技术的喹唑啉化合物为如式A所示的喹唑啉化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；本发明专利技术的药物组合物包括喹唑啉化合物和药用辅料。本发明专利技术的喹唑啉化合物或药物组合物对外周T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤的治疗效果好，有效率高，安全性好。安全性好。安全性好。

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用


[0001]本专利技术涉及一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用。

技术介绍

[0002]外周T细胞淋巴瘤是一组高度异质性来源于成熟T细胞的恶性增殖性疾病，在中国约占非霍奇金淋巴瘤的25％～30％，侵袭性强，预后差。外周T细胞淋巴瘤目前尚无标准一线治疗方案，多数选择含蒽环类和/或依托泊苷的化疗方案，包括CHOP、CHOPE等，然而上述方案对除ALK+间变大细胞淋巴瘤外的其它病理亚型的治疗疗效较差，5年生存率仅为30％。虽然自体造血干细胞移植可能改善部分患者的长期预后，但多数患者由于疾病状态或体能情况等原因无法接受造血干细胞移植。对于复发或难治性外周T细胞淋巴瘤患者，2018年美国国立综合癌症网络治疗指南建议不适用造血干细胞移植的患者，首先推荐参加临床试验。外周T细胞淋巴瘤的传统二线化疗方案疗效并不显著，尤其是对蒽环类耐药的患者。
[0003]NK/T细胞淋巴瘤是起源于成熟NK/T细胞的淋巴系统恶性肿瘤，属于T细胞淋巴肿瘤的一种特殊类型，多发生于结外部位，以发生于鼻部者为多，与EB病毒感染关系密切，具有侵袭性强、对化疗不敏感、预后差等特点。NK/T细胞淋巴瘤在各年龄段均可发病，但主要见于成年人。NK/T细胞淋巴瘤是一种在西方国家发病率低，但是中国常见的T细胞淋巴瘤，约占T细胞非霍奇金淋巴瘤(T
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NHL)的30.1％，中位生存时间约12
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38个月。NK/T细胞淋巴瘤目前尚无标准化疗方案，推荐参加临床研究。对于局限期(I期或II期)患者放化疗联合具有较好的疗效，对于III/IV期的患者化疗是其主要的治疗方法，对于晚期复发/难治的NK/T细胞淋巴瘤，综合治疗是最常用的方法，例如高强度的化疗联合放疗及L
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门冬酰胺酶的使用可使患者受益，近年来有文献报道，大剂量化疗联合造血干细胞移植也可以作为治疗其晚期复发/难治的一种补救方法。
[0004]PI3K全称为Phosphatidylinositol 3
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kinase(磷脂酰肌醇3
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激酶)，其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K可分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类激酶，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的Ⅰ类PI3K。哺乳动物细胞中Ⅰ类PI3K根据结构和受体又分为Ⅰa类和Ⅰb类，它们分别传递来自酪氨酸激酶
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偶联受体和G蛋白
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偶联受体的信号。Ⅰa类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ亚型，Ⅰb类PI3K包括PI3Kγ亚型(Trends.Biochem.Sci.,1997,22,267
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272)。Ⅰa类PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白，具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性(Nat.Rev.Cancer2002,2,489
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501)，被认为与细胞增殖和癌症发生相关。
[0005]目前全球已有多款PI3Kδ抑制剂药物成功上市，如Idelalisib、Copanlisib以及Duvelisb，均用于治疗血液循环系统癌症。但是没有应用于外周T细胞淋巴瘤适应症获批上市。
[0006]外周T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤目前尚无标准一线治疗方案，已有的化疗方案存在有效率不高，副作用大等问题，非常需要开发新的药物包括PI3Kδ抑制剂用于治疗外周T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤。
[0007]化学结构如式A所示的喹唑啉化合物是一种PI3Kδ小分子抑制剂，已公开于CN104557872A专利中(化合物10)，中国专利CN110950844A公开了如式A所示的喹唑啉化合物的两种多晶型物。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术存在治疗外周T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤尚无标准一线治疗方案，已有的化疗方案存在有效率不高，副作用大等缺陷，而提供了一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用。本专利技术的喹唑啉化合物或药物组合物对外周T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤治疗效果好，有效率高，安全性较好，有望应用于外周T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤的治疗。
[0009]本专利技术提供了一种物质X或药物组合物在制备药物中的应用，所述物质X为如式A所示的喹唑啉化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；所述药物组合物包括所述物质X和药用辅料；所述药物为治疗外周T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤的药物；
[0010][0011]在某一方案中，所述外周T细胞淋巴瘤为复发和/或难治性外周T细胞淋巴瘤，例如，复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。
[0012]在某一方案中，所述NK/T细胞淋巴瘤为复发和/或难治性NK/T细胞淋巴瘤，例如，复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤。
[0013]在某一方案中，所述外周T细胞淋巴瘤为外周T细胞淋巴瘤非特指型、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、ALK阳性间变大性细胞淋巴瘤、ALK阴性间变大性细胞淋巴瘤和单形性嗜上皮肠道T细胞淋巴瘤中的一种或多种，例如，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
[0014]在某一方案中，所述NK/T细胞淋巴瘤为结外NK/T细胞淋巴瘤。
[0015]在某一方案中，所述药物通过口服使用。
[0016]在某一方案中，所述物质X为治疗有效量的。
[0017]在某一方案中，所述药物的施用剂量可以根据患者的体重来确定，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计，所述药物的施用剂量为一次0.33mg/kg
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3.33mg/kg，例如，0.66mg/kg
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2.3mg/kg，再例如，1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.33mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg或2.3mg/kg。
[0018]在某一方案中，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计，所述药物的施用剂量为20mg
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200mg/天，例如，为20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天，再例如，为80mg/天。
[0019]在某一方案中，所述药物的施用频率为1
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5次/天，例如，1次/天、2次/天、3次/天、4次/天或5次/天，再例如，1次/天。
[0020]在某一方案中，所述药物的施用疗程为14
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84天/疗程，例如，14天/疗程、28天/疗程、42天/疗程、56天/疗程、70天/疗程或84天/疗程，再例如，28天/疗程。
[0021]在某一个方案中，所述药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种物质X或药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述物质X为如式A所示的喹唑啉化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；所述药物组合物包括所述物质X和药用辅料；所述药物为治疗外周T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤的药物；2.如权利要求1所述物质X或药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述外周T细胞淋巴瘤为外周T细胞淋巴瘤非特指型、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、ALK阳性间变大性细胞淋巴瘤、ALK阴性间变大性细胞淋巴瘤和单形性嗜上皮肠道T细胞淋巴瘤中的一种或多种；和/或，所述NK/T细胞淋巴瘤为结外NK/T细胞淋巴瘤；和/或，所述外周T细胞淋巴瘤为复发和/或难治性外周T细胞淋巴瘤；和/或，所述NK/T细胞淋巴瘤为复发和/或难治性NK/T细胞淋巴瘤。3.如权利要求1所述物质X或药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述外周T细胞淋巴瘤为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤；和/或，所述物质X为治疗有效量的；和/或，所述药物通过口服使用；和/或，所述药物为片剂或胶囊。4.如权利要求1所述物质X或药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物施用在组织学确诊的接受过至少一次系统性全身治疗失败或不能耐受的和/或目前尚无有效标准治疗的复发和/或难治性外周T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤患者身上。5.如权利要求1所述物质X或药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计，所述药物的施用剂量为一次0.33mg/kg
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3.33mg/kg；和/或，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计，所述药物的施用剂量为20mg
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200mg/天；和/或，所述药物的施用频率为1
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5次/天；和/或，所述药物的施用疗程为14
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84天/疗程；和/或，所述药物共计施用1
‑
20个疗程；和/或，所述药物的单位剂型中，所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量为5mg
‑
500mg；和/或，所述药物的施用对象为人类；和/或，所述药用辅料包括填充剂，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇和玉米淀粉中的一种、两种或多种；和/或，所述药用辅料包括填充剂，所述填充剂以重量计为所述药物组合物总重量的
10％
‑
90％；和/或，当所述药物为片剂或胶囊时，所述片剂为包衣片。6.如权利要求5所述物质X或药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计，所述药物的施用剂量为一次0.66mg/kg
‑
2.3mg/kg；和/或，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计，所述药物的施用剂量为20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天；和/或，所述药物的施用频率为1次/天、2次/天、3次/天、4次/天或5次/天；和/或，所述药物的施用疗程为14天/疗程、28天/疗程、42天/疗程、56天/疗程、70天/疗程或84天/疗程；和/或，所述药物共计施用10
‑
20个疗程；和/或，所述药物的单位剂型中，所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量为10mg
‑
120mg；和/或，所述药用辅料还包括崩解剂；和/或，所述药用辅料还包括润滑剂；和/或，当所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇和玉米淀粉中的一种、两种或多种时，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，或，微晶纤维素和玉米淀粉的混合物；和/或，所述药用辅料包括填充剂，所述填充剂以重量计为药物组合物总重量的30％
‑
70％；和/或，当所述片剂为包衣片时，所述包衣片为薄膜包衣片。7.如权利要求6所述物质X或药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计，所述药物的施用剂量为一次1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.33mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg或2.3mg/...

【专利技术属性】
技术研发人员：许祖盛，
申请(专利权)人：上海璎黎药业有限公司，
类型：发明
国别省市：