药物组合物制造技术

描述了一种药物组合物。所述组合物包括：(i)药物组分，其包括选自噻托溴铵和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物；以及(ii)推进剂组分，其包括1，1

【技术实现步骤摘要】
药物组合物
[0001]本申请是申请日为2017年9月18日、申请号为“201780057113.7”、专利技术名称为“药物组合物”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/GB2017/052763的中国国家阶段申请。


[0002]本专利技术涉及从使用包括1，1
‑
二氟乙烷(HFA
‑
152a)的推进剂的医疗装置，如定量剂量吸入器(MDI))递送药物配制品。更具体地说，本专利技术涉及包括HFA
‑
152a推进剂和溶解或悬浮在推进剂中的药物配制品的药物组合物和含有那些组合物的医疗装置。本专利技术的药物组合物特别适合于使用定量剂量吸入器(MDI)从加压气雾剂容器递送。

技术介绍

[0003]MDI是最重要类型的吸入药物递送系统，并且是本领域技术人员公知的。它们被设计成使用液化推进剂，其中药物溶解、悬浮或分散，根据需要将不连续且准确量的药物递送到患者的呼吸道。MDI的设计和操作在许多标准教科书和专利文献中被描述。它们都包括容纳药物配制品的加压容器、喷嘴和阀组合件，当其被激活时能够通过喷嘴分配受控量的药物。喷嘴和阀组合件通常位于配备有嘴件的壳体中。药物配制品包括推进剂，其中药物溶解、悬浮或分散，并且可以含有其它材料，如极性赋形剂、表面活性剂和防腐剂。
[0004]为了使推进剂在MDI中令人满意地起作用，它需要具有许多性质。这些包含合适沸点和蒸汽压，以便它可以在密闭容器中在室温下被液化，但是当MDI被激活时，即使在低环境温度下也能递送作为雾化配制品的药物，从而产生足够高的压力。进一步，推进剂应当具有低的急性和慢性毒性并且具有高的心脏致敏阈值。它应当具有与药物、容器和MDI装置的金属和非金属组分接触的高度化学稳定性，并且具有从MDI装置中的任何弹性体材料提取低分子量物质的低倾向。推进剂还应当能够将药物维持在均匀溶液中、在稳定的悬浮液中或在稳定的分散体中足够的时间以允许在使用中可重复递送药物。当药物悬浮在推进剂中时，液体推进剂的密度理想地类似于固体药物的密度，以避免药物颗粒在液体中快速下沉或漂浮。最后，推进剂不应当对使用中的患者造成显著的可燃性风险。特别是，当与呼吸道中的空气混合时，它应当形成不易燃或低可燃性的混合物。
[0005]二氯二氟甲烷(R
‑
12)具有合适的性质组合，并且多年来是最广泛使用的MDI推进剂，通常与三氯氟甲烷(R
‑
11)共混。由于国际关注如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷等全氟和部分卤化氯氟烃(CFC)正在破坏地球的保护性臭氧层，许多国家签订了一项协议，蒙特利尔议定书，规定其制造和使用应当受到严格限制，并且最终彻底淘汰。二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷在1990年代逐步淘汰用于制冷，但由于蒙特利尔议定书中的必要用途豁免，MDI领域中仍在少量使用。
[0006]引入1，1，1，2
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四氟乙烷(HFA
‑
134a)作为替代制冷剂和用于R
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12的MDI推进剂。还在MDI领域中引入1，1，1，2，3，3，3
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七氟丙烷(HFA
‑
227ea)作为二氯四氟乙烷(R
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114)的替代推进剂，并且有时单独使用或与HFA
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134a共混使用，用于此应用。尽管HFA
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134a和HFA
‑
227ea具有较低的臭氧消耗潜能值(ODP)，但它们分别具有全球变暖潜势(GWP)，1430和3220，现在被一些监管机构认为过高，特别是当它们被释放到大气中用于分散用途时。
[0007]最近已经受到特别关注的一个工业领域是汽车空调领域，其中HFA
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134a的使用由于欧洲移动空调指令(2006/40/EC)而受到监管控制。工业界正在开发许多可能的HFA
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134a替代品，用于汽车空调和其它具有低温室升温潜势(GWP)以及低臭氧消耗潜势(ODP)的应用。这些替代品中的许多包含氢氟丙烯，尤其是四氟丙烯，如2，3，3，3
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四氟丙烯(HFO
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1234yf)和1，3，3，3
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四氟丙烯(HFO
‑
1234ze)。
[0008]尽管拟议的HFA
‑
134a替代品具有较低的GWP，但许多组分，如某些氟丙烯的毒理学状况尚不清楚，并且多年来它们不太可能在MDI领域使用中，如果在所有被接受。
[0009]噻托溴铵((1α，2β，4β，5α，7β)
‑7‑
[(羟基
‑2‑
噻吩基乙酰基)氧基]‑
9，9
‑
二甲基
‑3‑
氧杂
‑9‑
氮杂三环[3.3.1.0
2，4
]壬烷溴化物)，特别是其一水合物形式，是用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的长效毒蕈碱抗胆碱能(LAMA)支气管扩张剂。
[0010]不幸的是，已经证明难以以适合于使用MDI递送的形式配制噻托溴铵，因为其有限的物理和化学稳定性。当噻托溴铵暴露于通常用于药物配制品的其它组分时，包含赋形剂、溶剂，例如乙醇和其它治疗剂，稳定性问题可能特别明显。
[0011]噻托溴铵药物配制品的不稳定性可能导致在环境温度下有限的保质期，并且在使用之前可能需要冷藏。
[0012]US2003/171586描述了结晶噻托溴铵作为其一水合物的制备，并指出它可以使用HFA
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134a或HFA
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227ea以气溶胶形式推进。US2003/171586还强调了化学稳定性在确定药物的保质期和安全性中的重要性，并且噻托溴铵配制品的物理或化学稳定性上的任何改进是重要的优点。
[0013]需要一种噻托溴铵的药物组合物，其可以使用MDI递送并且使用与HFA
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134a和HFA
‑
227ea相比具有降低的GWP的推进剂。还需要一种噻托溴铵药物组合物，其显示出改善的稳定性。

技术实现思路

[0014]我们已经发现，通过使用包括1，1
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二氟乙烷(HFA
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152a)的推进剂可以克服与在MDI中使用基于噻托溴铵的配制品相关联的问题，特别是在配制品含有少量水的情况下。这些配制品可以表现出改善的化学稳定性、改善的气雾化性能以改善药物递送、良好的悬浮稳定性、降低的GWP、与标准无涂层铝罐的良好兼容性以及与标准阀和密封件的良好兼容性。
[0015]根据本专利技术的第一方面，提供了一种药物组合物，例如药物悬浮液或药物溶液，所述组合物包括：
[0016](i)药物组分，其包括选自噻托溴铵和其药学上可接受的衍生物的至少一种噻托溴铵化合物；以及
[0017](ii)推进剂组分，其包括1，1
‑
二氟乙烷(HFA
‑
152a)。
[0018]基于药物组合物的总重量，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包括：(i)药物组分，其包括噻托溴铵一水合物；以及(ii)推进剂组分，其至少90重量％是1，1
‑
二氟乙烷(HFA
‑
152a)，其中所述组合物是溶液且不含酸性稳定剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中基于所述药物组合物的总重量，所述组合物含有小于500ppm，优选地小于100ppm，更优选地小于50ppm，仍更优选地小于10ppm，并且尤其是小于5ppm的水。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中基于所述药物组合物的总重量，所述组合物含有大于0.5ppm，例如大于1ppm的水。4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于所述药物组合物的总重量，所述组合物含有小于1000ppm，优选地小于500ppm，更优选地小于100ppm，并且特别是小于50ppm的氧。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中基于所述药物组合物的总重量，所述组合物含有大于0.5ppm，例如大于1ppm的氧。6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组分额外包括至少一种长效β
‑2‑
激动剂(LABA)。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述至少一种长效β
‑2‑
激动剂选自由以下组成的组：福莫特罗、沙美特罗、奥达特罗和其药学上可接受的盐，优选地选自由以下组成的组：富马酸福莫特罗、富马酸福莫特罗二水合物、昔萘酸沙美特罗和奥达特罗。8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组分额外包括至少一种皮质类固醇。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述至少一种皮质类固醇选自莫米松、倍氯米松、氟替卡松和其药学上可接受的盐和酯，优选地选自由以下组成的组：莫米松、糠酸莫米松、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、氟替卡松和丙酸氟替卡松。10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中至少95重量％，并且优选地至少99重量％的所述推进剂组分是1，1
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二氟乙烷(HFA
‑
152a)。11.根据权利要求1到9中任一项所述的药物组合物，其中所述推进剂组分完全是1，1
‑
二氟乙烷(HFA
‑
152a)。12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述推进剂组分含有0.5ppm到10ppm，例如1ppm到5ppm的不饱和杂质。13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其进一步包括表面活性剂组分，所述表面活性剂组分包括至少一种表面活性剂化合物，优选地至少一种表面活性剂化合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇表面活性剂、油酸和卵磷脂。14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其进一步包括极性赋形剂，优选地包括乙醇。15.根据权利要求1到13中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不含以下的一种或更多种：(i)有孔微结构；(ii)色甘酸和奈多罗米两者的药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯图尔特，
申请(专利权)人：墨西哥氟石股份公司，
类型：发明
国别省市：