AHR抑制剂和其用途制造技术

本发明专利技术提供了AHR抑制剂、其调配物和单位剂型以及其使用方法。剂型以及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】AHR抑制剂和其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求于2019年11月26日提交的美国临时申请第62/940,514号和于2020年10月28日提交的美国临时申请第63/106,530号的权益，所述美国临时申请中的每个美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及AHR抑制剂(R)
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N
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(2
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(5
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氟吡啶
‑3‑
基)
‑8‑
异丙基吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪
‑4‑
基)
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
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咔唑
‑3‑
胺(化合物A)的调配物和剂型和其使用方法。

技术介绍

[0004]芳烃受体(AHR)是配体激活的核转录因子，在与配体结合后，所述配体激活的核转录因子从细胞质转移到核，并与芳烃受体核转运蛋白(ARNT)形成异源二聚体(史蒂文斯(Stevens),2009)。AHR
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ARNT复合物与含有二噁英应答元件(DRE)的基因结合以激活转录。许多基因通过AHR调控；最充分证明的基因包含细胞色素P450(CYP)基因CYP1B1和CYP1A1(默里(Murray),2014)。
[0005]多种内源性和外源性配体能够结合并激活AHR(欣德(Shinde)和麦克加哈(McGaha),2018；罗思哈默(Rothhammer),2019)。AHR的一种内源性配体是犬尿氨酸，其由来自前体色氨酸的吲哚胺2,3
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双加氧酶1(IDO1)和色氨酸2,3
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双加氧酶(TDO2)产生。许多癌症过度表达IDO1和/或TDO2，从而产生高水平的犬尿氨酸。通过犬尿氨酸或其它配体激活AHR会更改多种免疫调节基因的基因表达，从而导致先天性免疫系统和适应性免疫系统两者内的免疫抑制(奥皮茨(Opitz),2011)。AHR激活导致原初T细胞朝向调控性T细胞(Treg)分化，而不是朝向效应T细胞分化(舟竹(Funatake),2005；金塔纳(Quintana)2008)。最近示出，激活的AHR上调CD8+T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1(PD
‑
1)以降低其细胞毒性活性(刘(Liu),2018)。在骨髓细胞中，AHR激活导致树突细胞出现耐受性表型(沃格尔(Vogel),2013)。另外，AHR激活驱动抑制肿瘤巨噬细胞中NF
‑
κB的KLF4的表达，并促进阻断CD8+T细胞功能的CD39表达(竹中(Takenaka),2019)。
[0006]AHR介导的免疫抑制在癌症中发挥作用，因为其活性会阻止免疫细胞识别和攻击正在生长的肿瘤(默里,2014；薛(Xue),2018；竹中,2019)。

技术实现思路

[0007]已经发现本专利技术的AHR抑制剂(R)
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N
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(2
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(5
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氟吡啶
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基)
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异丙基吡唑并[1,5
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a][1,3,5]三嗪
‑4‑
基)
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2,3,4,9
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四氢
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1H
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咔唑
‑3‑
胺(化合物A)调配物和单位剂型在治疗癌症方面具有一定的优势。
[0008]因此，在一个方面，本专利技术提供了一种调配物，其包括化合物A或其药学上可接受的盐。在另一个方面，本专利技术提供了一种单位剂型，其包括化合物A或其药学上可接受的盐。在另一个方面，本专利技术提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括施用如本文所描述
的调配物或单位剂型。
[0009]在一些实施例中，本专利技术提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文所提供的方法包括每日向患者施用约200
‑
1600mg的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文所提供的方法包括每日一次、或每日两次、或每日三次或每日四次施用化合物A或其药学上可接受的盐。
[0010]在一些实施例中，本专利技术提供了一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化合物A的代谢物或其药学上可接受的盐或其前药。在一些实施例中，化合物A的代谢物是化合物B或化合物C或其药学上可接受的盐。
[0011]在一些实施例中，癌症选自如本文所描述的癌症。在一些实施例中，癌症选自尿路上皮癌，包含但不限于膀胱癌和所有移行细胞癌；头颈部鳞状细胞癌；黑色素瘤，包含但不限于葡萄膜黑色素瘤；卵巢癌，包含但不限于卵巢癌的浆液性亚型；肾细胞癌，包含但不限于透明细胞肾细胞癌亚型；宫颈癌；胃肠/胃(GIST)癌，包含但不限于胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；急性髓性白血病(AML)；以及食道癌。
[0012]在一些实施例中，患者是患有组织学上证实的实体瘤的患者，所述患者患有局部复发性或转移性疾病，所述疾病在进行治疗医师认为合适的所有标准护理疗法时或其之后已经进展，或者所述患者不是标准治疗的候选者。
[0013]在一些实施例中，患者患有尿路上皮癌和组织学上证实的尿路上皮癌，和/或患有不可切除的局部复发性或转移性疾病，所述疾病在进行治疗医师认为合适的所有标准护理疗法(例如，包含含铂的方案和检查点抑制剂)或其之后已经进展，或者所述患者不是标准治疗的候选者。
附图说明
[0014]图1描绘了化合物A游离碱的热谱图。
[0015]图2描绘了化合物A半马来酸盐的热谱图。
[0016]图3描绘了结晶化合物A游离碱和半马来酸盐的XRPD衍射图。
[0017]图4描绘了结晶化合物A游离碱、半马来酸盐和其随后的喷射研磨材料的叠加XRPD衍射图。
[0018]图5描绘了结晶化合物A游离碱、半马来酸盐和其随后的喷射研磨材料的叠加DSC热谱图。
[0019]图6描绘了化合物A游离碱和随后的喷射研磨材料的PSD。
[0020]图7描绘了化合物A马来酸盐和随后的喷射研磨材料的PSD。
[0021]图8描绘了化合物A游离碱、半马来酸盐和随后的喷射研磨材料的叠加固有溶出。
[0022]图9描绘了化合物A游离碱可行性SDI的MDSC热谱图。
[0023]图10描绘了化合物A马来酸盐可行性SDI的MDSC热谱图。
[0024]图11描绘了化合物A可行性SDI的XRPD衍射图。
[0025]图12描绘了与本体结晶化合物A相比，化合物A可行性SDI的非漏槽溶出数据。
[0026]图13描绘了化合物A先导SDI调配物的作为RH的函数的Tg。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种经喷雾干燥的中间体(SDI)调配物，其包括化合物A，或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的聚合物。2.根据权利要求1所述的SDI调配物，其包括化合物A游离碱。3.根据权利要求1所述的SDI调配物，其包括化合物A半马来酸盐。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的SDI调配物，其中所述药学上可接受的聚合物选自PVP
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VA、HPMC、HPMCP
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55、HPMCAS
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M、TPGS、HPMCAS
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L和MCC。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的SDI调配物，其包括约25
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40％wt的化合物A或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的SDI调配物，其中所述药学上可接受的聚合物为约60
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75％wt。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的SDI调配物，其包括40:60(wt％)化合物A游离碱:HPMCAS
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M。8.一种单位剂型，其包括根据权利要求1到7中任一权利要求所述的SDI调配物。9.根据权利要求8所述的单位剂型，其中所述SDI调配物为所述单位剂型的约55
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65wt％。10.根据权利要求8或9所述的单位剂型，其是即释(IR)片剂。11.根据权利要求8到10中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包括选自甘露醇和乳糖的填充剂。12.根据权利要求8到11中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包括崩解剂Ac
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Di
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Sol。13.根据权利要求8到12中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包括增稠剂Cab
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O
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Sil。14.根据权利要求8到13中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包括硬脂酰富马酸钠。15.根据权利要求8到14中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包括粘合剂HPCNisso SSL SFP。16.根据权利要求8到15中任一权利要求所述的单位剂型，其在漏槽溶出测试中在约3分钟内具有完全释放。17.一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1到...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：医肯纳肿瘤学公司，
类型：发明
国别省市：