用于以NAVITOCLAX治疗骨髓纤维化和MPN相关病症的给药方案制造技术

本文所述的发明专利技术涉及治疗患有骨髓纤维化或MPN相关病症的人类受试者的方法，包括向所述受试者施用任选地与鲁索替尼组合的navitoclax。navitoclax。navitoclax。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于以NAVITOCLAX治疗骨髓纤维化和MPN相关病症的给药方案
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月5日提交的美国临时专利申请序列号62/930,951和2020年3月3日提交的美国临时专利申请序列号62/984,518的优先权。这两篇参考文献的公开内容特此通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及治疗受试者中的骨髓纤维化和骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的方法，包括向受试者施用任选地与治疗有效量的鲁索替尼组合的特定剂量的navitoclax。

技术介绍

[0004]骨髓增生性肿瘤或MPN是一组罕见的慢性血癌，其中人的骨髓不能正常运作，影响血细胞形成。患有MPN的人会经历这些血细胞的异常产生，这可能会导致许多症状和并发症。骨髓纤维化(MF)是一种MPN，其特征在于骨髓巨核细胞增殖、网状蛋白和/或胶原纤维化，以及Janus激酶2基因(JAK
‑
2)、血小板生成素受体基因(MPL)或钙网蛋白基因突变的存在。骨髓纤维化的特征在于全身症状、脾脏肿大、转化为急性髓性白血病(AML)的风险增加和预期寿命缩短。诊断时的中位年龄在60岁，并且90％的患者在40岁之后被诊断。
[0005]鲁索替尼(例如)在美国和欧盟被批准用于治疗原发性骨髓纤维化患者。与安慰剂或最佳可用替代疗法相比，鲁索替尼诱导脾脏肿大和疾病相关症状的改善。然而，使用鲁索替尼治疗并不根除恶性克隆，对于改善骨髓纤维化未知，并且停止使用鲁索替尼的患者会迅速再次出现症状。一些患者对鲁索替尼没有反应，而另一些患者则产生继发性耐药。例如，在患有中等或高风险的原发性或继发性骨髓纤维化的患者中，只有大约40％使用鲁索替尼单一疗法的患者实现脾脏体积减小≥35％(SVR
35
)，并且SVR
35
如果发生，通常仅在鲁索替尼单一疗法开始的前12周内观察到。目前除造血干细胞移植外的疗法无法控制骨髓纤维化的所有临床表现。因此，需要骨髓纤维化(MF)和MPN相关病症如真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和CMML(慢性粒单核细胞白血病)的新治疗以解决目前鲁索替尼疗法的问题，特别是对于对鲁索替尼单一疗法无反应的患者。
[0006]Navitoclax(ABT
‑
263)是一种小分子BCL
‑
2家族蛋白抑制剂，以高亲和力(Ki≤1nM)与BCL
‑
X
L
、BCL
‑
2和BCL
‑
W结合。通过与这些蛋白质竞争性结合，navitoclax释放促凋亡家族成员，从而在敏感群体中引发凋亡导致的细胞死亡。某些癌细胞对navitoclax特别敏感。例如，navitoclax对源自小细胞肺癌和淋巴恶性肿瘤的人类肿瘤细胞系显示出基于机制的有效细胞毒性(EC
50
≤1μM)。Navitoclax对22种细胞系中的10种表现出有效的单一药剂活性，该细胞系由跨越B细胞和T细胞恶性肿瘤的多种白血病和淋巴瘤类型组成。Navitoclax和一种不同的BCL
‑
2家族蛋白抑制剂化合物ABT
‑
737也显示出对离体培养的骨髓增生性肿瘤患者样本和携带激活JAK
‑
2V617F突变的骨髓增生性肿瘤来源细胞系的细胞杀伤活性，该突变在真性红细胞增多症和骨髓纤维化中是常见的。
[0007]异常的JAK
‑2‑
STAT3/5信号传导与navitoclax抗性因子MCL
‑
1的过度表达有关，并且JAK
‑
2抑制剂已显示降低MCL
‑
1的表达。相反，BCL
‑
X
L
升高与对JAK
‑
2抑制剂的抗性有关，并且navitoclax已显示出克服该抗性的能力。
[0008]使用BCL
‑
X
L
选择性抑制剂(WEHI
‑
539)实现的单独BCL
‑
X
L
抑制已显示出足以克服抗性。ABT
‑
737还显示出在长期集落形成测定中阻断骨髓增生性肿瘤细胞增殖的能力，这用作恶性前体/干细胞存活和增殖的指标。例如，在500nM ABT
‑
737存在下，能够在没有促红细胞生成素的情况下生长的代表恶性PV克隆的内源性红细胞集落被显著抑制，并且当100
‑
300nM ABT
‑
737与JAK
‑
2抑制剂组合时可以被进一步抑制。在JAK
‑
2抑制剂中添加navitoclax在JAK
‑
2突变恶性肿瘤动物模型中也证明功效——例如，显著减缓携带Eμ
‑
TEL
‑
JAK
‑
2转基因的小鼠或携带JAK
‑
2突变的B
‑
ALL细胞的患者来源的异种移植(PDX)小鼠中的肿瘤生长。在延长患有JAK
‑
2突变肿瘤的小鼠的存活率方面，该组合也优于任一单独药剂，在某些情况下实现治愈。
[0009]鉴于BCL
‑
2家族抑制剂与JAK
‑
2抑制剂的组合施用所带来的优势，本专利技术人发现了一种组合和给药疗法，其将超越症状缓解，并对骨髓纤维化的潜在疾病进程产生影响。本专利技术人首次在人类患者中发现，施用特定剂量的navitoclax与特定剂量的鲁索替尼导致脾脏体积、等位基因负荷、总症状评分(TSS)，并且重要的是骨髓纤维化(BMF)有临床意义的减少，具有可控的安全性概况，因此将这种组合确立为潜在的治疗选择。

技术实现思路

[0010]在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％。在一方面，人类受试者的治疗导致到第24周脾脏体积减小至少35％(SVR
35
)。
[0011]在另一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％(SVR
35
)。
[0012]在又一个实施例中，提供了一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用至少10mg的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗患有骨髓纤维化或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关病症的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％，其中所述MPN相关病症选自由真性红细胞增多症(PCV)、原发性血小板减少症(ET)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)组成的群组。2.根据权利要求1所述的方法，其中鲁索替尼的所述治疗有效量是至少10mg。3.根据权利要求2所述的方法，其中每天一次施用所述治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用所述治疗有效量的鲁索替尼。4.根据权利要求3所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是100mg。5.根据权利要求3所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是200mg。6.根据权利要求3所述的方法，其中在施用所述治疗有效量的navitoclax之前，所述人类受试者已经用JAK
‑
2抑制剂治疗。7.根据权利要求6所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是100mg；并且其中鲁索替尼的所述治疗有效量是10mg。8.根据权利要求6所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是200mg；并且其中鲁索替尼的所述治疗有效量是10mg。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者的治疗导致到第24周时脾脏体积减小至少35％。10.一种治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；并且其中所述人类受试者的治疗导致脾脏体积减小至少35％。11.根据权利要求10所述的方法，其中鲁索替尼的所述治疗有效量是至少10mg。12.根据权利要求11所述的方法，其中每天一次施用所述治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用所述治疗有效量的鲁索替尼。13.根据权利要求12所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是100mg。14.根据权利要求12所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是200mg。15.根据权利要求10所述的方法，其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少一剂鲁索替尼。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述人类受试者在施用治疗有效量的navitoclax之前已经接受了至少10mg剂量的鲁索替尼，每天两次，持续12周。17.根据权利要求16所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是100mg。18.根据权利要求16所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是200mg。19.一种用于治疗患有骨髓纤维化的人类受试者的方法，包括
施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中所述骨髓纤维化为复发性或难治性骨髓纤维化；并且其中所述人类受试者的治疗导致骨髓纤维化等级相对于骨髓纤维化基线等级的改善。20.根据权利要求19所述的方法，其中鲁索替尼的所述治疗有效量是至少10mg。21.根据权利要求20所述的方法，并且其中每天一次施用所述治疗有效量的navitoclax；并且其中每天两次施用所述鲁索替尼剂量。22.根据权利要求21所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是100mg。23.根据权利要求21所述的方法，其中navitoclax的所述治疗有效量是200mg。24.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类受试者在被施用navitoclax之前未能实现脾脏体积减小至少35％。25.根据权利要求1所述的方法，其中navitoclax的治疗有效量的初始剂量为50mg；并且其中在至少7天后，将navitoclax的所述治疗有效量增加至navitoclax的所述治疗有效量的下一个更高剂量。26.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述治疗有效量的navitoclax之前，所述人类受试者已经接受了至少一剂超过10mg的鲁索替尼；其中在施用所述治疗有效量的navitoclax之后，将所述鲁索替尼剂量降低至10mg的治疗有效量的鲁索替尼。27.一种显著减小用JAK
‑
2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化的人类受试者的脾脏体积的方法，包括每天一次向所述患有骨髓纤维化的人类受试者口服施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与每天两次向所述患有骨髓纤维化的人类受试者口服施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，所述患有骨髓纤维化的人类受试者的脾脏体积减小至少35％。28.一种用于改善用JAK
‑
2抑制剂治疗难治的患有骨髓纤维化的人类受试者的骨髓纤维化等级的方法，包括每天一次向所述患有骨髓纤维化的人类受试者口服施用选自由50mg、100mg、200mg和300mg组成的群组的治疗有效量的navitoclax；与每天两次向所述患有骨髓纤维化的人类受试者口服施用治疗有效量的鲁索替尼的组合；其中在所述施用navitoclax与鲁索替尼的组合24周后，所述患有骨髓纤维化的人类受试者的骨髓纤维化等级改善至少一个等级。29.一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果所述人类受试者的基线血小板计数大于或等于150
×
109/L，则navitoclax的所
述有效量包含每天一次200mg，并且如果所述人类受试者的基线血小板计数小于150
×
109/L，则navitoclax的所述有效量包含每天一次100mg，如果所述人类受试者的血小板计数大于或等于75
×
109/L，则在7天或更长时间后增加至每天一次200mg，并且(ii)鲁索替尼的所述有效量包含每天两次10mg；其中如果所述人类受试者到治疗的第24周未能实现脾脏体积减小至少35％(SVR
35
)，则任选地将navitoclax的所述有效量增加到每天一次300mg。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述骨髓纤维化包含复发性/难治性(R/R)、中等或高风险原发性或继发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后或原发性血小板减少症后骨髓纤维化。31.根据权利要求29所述的方法，其中navitoclax的所述有效量任选地由于血小板减少症或中性粒细胞减少症而被改变或中断。32.根据权利要求31所述的方法，其中(i)如果所述受试者的血小板计数在75
×
109/L至大于或等于50
×
109/L之间，则任选地减少navitoclax的所述有效量；(ii)如果所述受试者的血小板计数小于50
×
109/L，则中断或中止所述navitoclax直至血小板水平稳定在大于或等于50
×
109/L的水平之上；(iii)如果所述受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于1.0但大于0.5
×
109/L，则所述受试者任选地用G
‑
CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0
×
109/L；并且(iv)如果所述受试者的中性粒细胞绝对计数(ANC)小于0.5
×
109/L，则所述受试者任选地用G
‑
CSF或抗生素支持直至ANC大于1.0
×
109/L，并且中断或中止navitoclax直至ANC大于1.0
×
109/L。33.根据权利要求29所述的方法，其中鲁索替尼的所述有效量由于血小板减少症而被改变或中断。34.一种用于治疗有此需要的人类受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者口服施用有效量的navitoclax与有效量的鲁索替尼的组合，其中(i)如果所述人类受试者的基线血小板计数大于或等于150
×
109/L，则navitoclax的所述有效量包含每天一次200mg，并且如果所述人类受试者的基线血小板计数小于150
×
109/L，则navitoclax的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：艾伯维德国有限责任两合公司，
类型：发明
国别省市：