作为JAK2抑制剂的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种作为JAK2抑制剂的化合物及其应用。具体而言，本发明专利技术涉及下式I所示化合物及所述化合物在治疗JAK2介导的相关疾病以及制备治疗JAK2介导的相关疾病的药物中的用途。途。途。

【技术实现步骤摘要】
作为JAK2抑制剂的化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域；具体地说，本专利技术涉及新型JAK2抑制剂及其应用。

技术介绍

[0002]Janus激酶(JAK)是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，是酪氨酸激酶家族的相对较大的蛋白质(120
‑
130kDa)。JAK家族共有四个成员：JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。其中前三者在生物体内广泛表达，而JAK3仅在髓系和淋巴系细胞中表达。JAK家族的所有成员都含有7个不同长度的同源结构域，酪氨酸激酶结构域JH1和假激酶结构域JH2位于羧基末端部分。假激酶结构域JH2能调节激酶结构域活性并产生抑制作用。结构域JH3
‑
JH4在结构上与SH2结构域相似。JH4
‑
JH7结构域位于激酶的氨基末端，其对于JAKs激酶与细胞因子受体在细胞表面的结合和维持受体表达是非常重要的。
[0003]JAK激酶在许多细胞因子受体的信号传导过程中起枢纽作用，其主要是通过JAK
‑
STAT信号通路来调节信号传导过程。JAK
‑
STAT是指JAK激酶
‑
细胞信号转导与转录活化因子通路，该通路在50多种细胞因子和生长因子的下游运行，被认为是免疫系统的重要交流节点。JAK
‑
STAS信号传导过程通常包括以下过程，首先，细胞因子与细胞膜上的特异性受体结合，诱导受体
‑
JAK复合物的二聚化，JAK激酶被激活。然后，活化的JAK磷酸化细胞因子受体的细胞质结构域中的酪氨酸残基为STAT提供停靠位点。特定的STAT通过其SH2结构域结合细胞因子受体，并通过JAK在酪氨酸残基上磷酸化，导致通过SH2
‑
磷酸盐相互作用形成同源或异源二聚体。接着，二聚体STAT从细胞质转移到细胞核，在那里它们通过与特定DNA结合调节基因的表达。
[0004]JAK在先天和适应性免疫以及造血中都起着关键作用，使其成为许多治疗适应症的有吸引力的靶标。因此，自1990年代初期被发现以来，JAK一直作为新药的目标而逐渐受到关注。现在，临床上存在多种化学实体，涵盖各种适应症，包括骨髓增生性疾病和各种炎症性疾病。
[0005]JAK2信号在骨髓增生性疾病的发病机制中具有关键作用，在约90％的真性红细胞增多症患者，以及约50％的原发性骨髓纤维化和原发性血小板增多症患者体内发现JAK2假激酶结构域V617F的点突变。该突变导致JAK2不依赖细胞因子连续激活，并活化下游信号通路。在Ph阴性慢性髓系白血病、慢性髓系单核细胞白血病、巨核细胞性急性髓性白血病的发病和青少年髓系单核细胞白血病中也发现了该突变(10
‑
20％)。JAK2假激酶结构域中的其他突变(包括Arg683的点突变)已在大约20％的唐氏综合征相关的急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病中检测到。因此，JAK2已成为该领域的热门靶点，JAK2抑制剂在炎症、自身免疫性疾病、骨髓纤维化及多种血液恶性肿瘤中有很好的应用前景。
[0006]目前为止，已上市的JAK小分子抑制剂大多为泛抑制剂，对JAK家族成员缺乏足够的选择性，这就导致其在临床应用过程中可能出现一些不良反应。例如，JAK2抑制剂同时抑制JAK3，会导致免疫缺陷。因此，研究开发对JAK2具有高选择性的新结构具有重要的临床意义和应用价值。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于设计合成一种高效、高选择性、毒性低，安全性好的JAK2抑制剂。
[0008]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，
[0009][0010]式中，
[0011]R1选自下组：氢、卤素、C1‑
C
10
烷基、卤代C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、卤代C1‑
C
10
烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的5元或6元含氮杂环；其中，所述的取代是指上述基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团所取代：C1‑
C
10
烷基、含有一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子的5
‑
7元环、卤代C1‑
C
10
烷基、羟基、氰基、取代或未取代的(C1‑
C
10
烷基
‑
含有一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子的5
‑
7元环)、或取代或未取代的(C1‑
C
10
烷氧基
‑
含有一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子的5
‑
7元环)；
[0012]R2选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的C5‑
C7环烷基、取代或未取代的吲哚、取代或未取代的苯并咪唑；所述取代是指上述基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团所取代：氢、卤素、氰基、酰胺基(C(O)NH2)、C1‑
C3烷基、卤代C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、卤代C1‑
C3烷氧基；
[0013]R3选自下组：氢、卤素、C1‑
C
10
烷基、卤代C1‑
C
10
烷基、羟基、C1‑
C
10
烷氧基；
[0014]R4选自下组：氢、C1‑
C
10
直链或支链烷基、C1‑
C
10
酰基；
[0015]X选自下组：CH2、O、NH、S、SO、SO2；
[0016]除非特别说明，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1‑
C
10
烷基。
[0017]在另一优选例中，所述的R1选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的5元或6元含氮杂环；其中，所述的取代是指上述基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团所取代：C1‑
C4烷基、含有一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子的5
‑
7元环、取代或未取代的(C1‑
C4烷基
‑
含有一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子的5
‑
7元环)、或取代或未取代的(C1‑
C4烷氧基
‑
含有一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子的5
‑
7元环)。
[0018]在另一优选例中，所述化合物如式II所示：
[0019][0020]式中
[0021]R1、R2、R4的定义如权利要求1所述。
[0022]在另一优选例中，所述5元或6元含氮杂环选自下组：吡咯、吡唑、吡啶、咪唑、噻唑。
[0023]在另一优选例中，所述化合物如式III所示：
[0024][0025]式中，...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，式中，R1选自下组：氢、卤素、C1‑
C
10
烷基、卤代C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、卤代C1‑
C
10
烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的5元或6元含氮杂环；其中，所述的取代是指上述基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团所取代：C1‑
C
10
烷基、含有一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子的5
‑
7元环、卤代C1‑
C
10
烷基、羟基、氰基、取代或未取代的(C1‑
C
10
烷基
‑
含有一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子的5
‑
7元环)、或取代或未取代的(C1‑
C
10
烷氧基
‑
含有一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子的5
‑
7元环)；R2选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的C5‑
C7环烷基、取代或未取代的吲哚、取代或未取代的苯并咪唑；所述取代是指上述基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团所取代：氢、卤素、氰基、酰胺基(C(O)NH2)、C1‑
C3烷基、卤代C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、卤代C1‑
C3烷氧基；R3选自下组：氢、卤素、C1‑
C
10
烷基、卤代C1‑
C
10
烷基、羟基、C1‑
C
10
烷氧基；R4选自下组：氢、C1‑
C
10
直链或支链烷基、C1‑
C
10
酰基；X选自下组：CH2、O、NH、S、SO、SO2；除非特别说明，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1‑
C
10
烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或光学异构体，或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于，所述的R1选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的5元或6元含氮杂环；其中，所述的取代是指上述基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团所取代：C1‑
C4烷基、含有一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子的5
‑
7元环、取代或未取代的(C1‑
C4烷基
‑
含有一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子的5
‑
7元环)、或取代或未取代的(C1‑
C4烷氧基
‑
含有一个或两个选自氮或氧或硫的杂原子的5
‑
7元环)。3.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或光学异构体，或其药学上可接受的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：李洪林，赵振江，刁妍妍，朱丽丽，刘丹丹，葛欢，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：