一种稳定的依帕司他片的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物生产制备技术领域，尤其涉及一种稳定的依帕司他片的制备方法。本发明专利技术采用将依帕司他粉碎至粒径D90≤15μm，并通过内、外多重颗粒设计，经过最后的总混、压片、包衣等技术，最终制备得到依帕司他片。本发明专利技术制备得到的依帕司他片具有较好的体外溶出曲线、溶出稳定性和药物稳定性。溶出稳定性和药物稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的依帕司他片的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物生产制备
，尤其涉及一种稳定的依帕司他片的制备方法。

技术介绍

[0002]糖尿病周围神经病变是糖尿病常见的并发症，其主要病理改变为远端神经病变、阶段性脱髓鞘和神经纤维丧失，临床主要表现为疼痛、麻木及感觉减退。若失治误治，容易导致肌肉萎缩甚或截肢，是糖尿病致残的主要原因之一。
[0003]依帕司他是一种可逆性的醛糖还原酶非竞争性抑制剂，作用于与糖尿病并发症发病机制相关的多元醇通路。国内外多项临床研究表明，依帕司他除有效改善糖尿病周围神经病变患者的自觉症状和神经功能障碍外，还对自主神经病变有效，对糖尿病大血管病变、糖尿病肾病等也有一定的治疗作用。依帕司他的不良反应发生率低，是一种对糖尿病慢性并发症特别是对糖尿病神经病变有效且安全的药物。
[0004]依帕司他（epalrestat）化学名：5
‑
[(1Z,2E)
‑2‑
甲基
‑3‑
苯基
‑2‑
丙烯亚基]‑4‑
氧代
‑2‑
硫代
‑3‑
噻唑烷乙酸。依帕司他属于BCS II类药物，Tmax约1.05小时，吸收快速，药物的溶出过程是其体内吸收的限速步骤。另外，根据国家对仿制药一致性评价的要求，仿制药需要具备与原研药物一致的药学特性和疗效特性，并具备一致甚至更优的质量。而一致性的药学性质中，最重要的就是溶出特性和相关物质含量方面的性质。
[0005]中国专利文献CN1692903A公开了一种依帕司他片，原辅料重量组成为：依帕司他15％~65％、乳糖10％~80％、微晶纤维素10％~80％、低取代羟丙基纤维素1％~10％、羧甲淀粉钠1％~10％、硬脂酸镁0.1％~3％。然而研究发现，上述依帕司他片不仅平均溶出度较低，而且溶出度的片间差异较大。中国专利文献CN114762683A公开了一种糖尿病神经病变治疗药物组合物及其制备方法，其中公开了一种依帕司他药物组合物中依帕司他含量百分比为40 ~ 50%，粒径D90≤15
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m。该申请中通过将依帕司他粉碎至D90≤15
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m，优选≤8.9
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m，更优选≤7.0
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m，以增加原料药的比表面积，加快有效成分的释放和吸收，提高制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度。但粉碎过细的原料不仅为制备带来一定困难，提高生产成本，并可能对原料稳定性产生影响。
[0006]因此，为了增加依帕司他片的稳定性，制备符合依帕司他片的体外溶出要求，促进依帕司他片在体内的吸收，研究新的依帕司他片剂及其制备方法具有重要意义。

技术实现思路

[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种依帕司他片的制备方法，本专利技术方法制备的依帕司他片具有优异的溶出性能，同时具备显著提升的稳定性。
[0008]具体地，通过对制备工艺的深入研究，本专利技术提出一种依帕司他片的制备工艺，通过将依帕司他与按照一定比例分配的特定辅料制备成为双重颗粒，并配合选择合适的依帕司他原料粒径，最终制备得到与国家药品监督管理局公布的参比制剂（商品名：KINEDAK）具
有相似的体外溶出曲线，且更优的溶出稳定性和质量稳定性的片剂产品。
[0009]具体的，本专利技术依帕司他片的组成如表1所示：表1：其中，包衣优选欧巴代YS
‑1‑
7003。
[0010]具体的，本专利技术依帕司他片的制备方法至少包括以下步骤：S1、将依帕司他粉碎至粒径D90 ≤ 15 μm；S2、内颗粒制备：将依帕司他与部分羧甲基纤维素钙、部分甘露醇加入湿法制粒机中混合均匀，并制粒、干燥、整粒，得到包含依帕司他的内颗粒；S3、预混颗粒的制备：将内颗粒和剩余甘露醇、剩余羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素加入湿法制粒机中混合，并制粒、干燥、整粒，得到预混颗粒；S4、总混：预混颗粒与硬脂酸镁混合均匀；S5、压片；S6、包衣。
[0011]作为本专利技术的一个改进的技术方案，在S1中，将依帕司他粉碎至粒径D90 ≤ 15 μm，。
[0012]作为本专利技术的一个改进的技术方案，在S1中，将甘露醇和硬脂酸镁分别过60目筛。
[0013]作为本专利技术的一个改进的技术方案，在S2中：部分羧甲基纤维素钙占羧甲基纤维素钙总质量的40% ~ 60%；部分甘露醇占甘露醇总质量的40% ~ 60%。并进一步优选：部分羧甲基纤维素钙占羧甲基纤维素钙总质量的45% ~ 55%；部分甘露醇占甘露醇总质量的45% ~ 55%。更进一步优选：部分羧甲基纤维素钙占羧甲基纤维素钙总质量的48% ~ 52%；部分甘露醇占甘露醇总质量的48% ~ 52%。最优选的，部分羧甲基纤维素钙占羧甲基纤维素钙总质量的50%；部分甘露醇占甘露醇总质量的50%。经筛选实验发现，采用内外双重颗粒工艺，并在内颗粒制备中，必须添加一定比例的甘露醇进行制备，所获得制剂才能具备良好的溶出效果和优异的稳定性。
[0014]在S3中，剩余甘露醇与步骤S2中部分甘露醇之和为100%，剩余羧甲基纤维素钙与步骤S2中部分羧甲基纤维素钙之和为100%。
[0015]作为本专利技术的一个改进的技术方案，在S2和/或S3中，制备内颗粒与预混颗粒可采用基本相同的步骤进行，具体条件的选择可根据实际生产条件进行选择。即本专利技术采用了先将依帕司他与特定比例（优选50%）崩解剂与稀释剂制备成为内颗粒（内颗粒中不添加粘
合剂），再将内颗粒与部分辅料进一步制备成为预混颗粒的多重颗粒制剂技术。
[0016]具体的，混合的条件可选用：搅拌转速为120 ~ 240 rpm，切割转速为800 ~ 1600 rpm，混合时间为3 ~ 8分钟；优选的，搅拌转速为180 rpm，切割转速为1200 rpm，混合时间为5 min。
[0017]具体的，制粒的条件可选用：加入纯化水进行制粒，同时进行搅拌剪切，搅拌转速为120 ~ 240 rpm，切割转速为800 ~ 1600 rpm。优选的，搅拌转速为180 rpm，切割转速为1200 rpm，混合时间为5 min。并优选采用雾化加液法进行加液，设置雾化压力为0.2 Mpa。
[0018]具体的，干燥的条件可选用：干燥的温度为55 ~ 65℃，当物料干燥至水分不大于2.0%时停止干燥。优选的，采用流化床中进行干燥，设置干燥温度为55 ~ 65℃、优选为60℃，调节合适的风量，物料干燥至水分不大于2.0%时出料。
[0019]具体的，整粒的条件可选用：在整粒机中进行，筛网直径为0.5 mm ~ 1.5 mm，优选的，步骤S2中直径为1.0 mm圆孔筛网，步骤S2中选择直径为1.5 mm圆孔筛网，转速为200 ~ 400 rpm，优选300 rpm。
[0020]作为本专利技术的一个改进的技术方案，在S4中，将得到的预混颗粒与硬脂酸镁置于料斗混合机中进行混合，设置混合转速为5 ~ 15 rpm，混合时间为5 ~ 10分钟。优选的，混合的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依帕司他片的制备方法，所述依帕司他片的组成为：依帕司他50重量份、甘露醇50.6重量份、羟丙基纤维素6.6重量份、羧甲基纤维素钙2.2重量份、硬脂酸镁0.6重量份；其特征在于，所述制备方法至少包括以下步骤：S1、将依帕司他粉碎至粒径D90 ≤ 15 μm；S2、内颗粒制备：将依帕司他与部分羧甲基纤维素钙、部分甘露醇加入湿法制粒机中混合均匀，并制粒、干燥、整粒，得到包含依帕司他的内颗粒；S3、预混颗粒的制备：将所述内颗粒与剩余甘露醇、剩余羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素加入湿法制粒机中混合均匀，并制粒、干燥、整粒，得到预混颗粒；S4、总混：将所述预混颗粒与硬脂酸镁混合均匀；S5、压片；S6、包衣。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S1中：甘露醇和硬脂酸镁分别过60目筛。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S2中：所述部分羧甲基纤维素钙占羧甲基纤维素钙总质量的40% ~ 60%；所述部分甘露醇占甘露醇总质量的40% ~ 60%。4.根据权利要求1~ 3任一项所述的制备方法，其特征在于，在S2和/或S3中：所述混合的条件为：搅拌转速为120 ~ 240 rpm，切割转速为800 ~ 1600 rpm，混合时间为3 ~ 8分钟；所述制粒的条件为：加入纯化水进行制粒，同时进行搅拌剪切，搅拌转速为120 ~ 240 rpm，切割转速为800 ~ 1600 rpm。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在S2和/或S3中：所述干燥的条件为：干燥的温度为55 ~ 65℃，当物料干燥至水分不大于2.0%时停止干燥。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在S2和/或S3中：所述整粒在整粒机中进行，筛网直径为0.5 mm ~ 1.5 mm，转速为200 ~ 400 rpm。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2为：将依帕司他与50%的羧甲基纤维素钙、50%的甘露醇加入湿法制粒机中进行混合，设置搅拌转速为180 rpm，切割转速为1200 rpm，混合时间为5 min；混合均匀后，开启搅拌剪切，设置搅拌转速为180 rpm，切割转速为1200 rpm，在湿法制粒机中雾化加液，设置雾化压力为0.2 Mpa，加入纯化水进行制粒；将制备的颗粒物料转移至流化床中进行干燥，设...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹海燕，景春杰，王玲，
申请(专利权)人：吉林惠升生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：