一种诺得司他的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种诺得司他，即[(4

【技术实现步骤摘要】
一种诺得司他的制备方法
[0001]本申请是申请号为201910199046.3，申请日为2019年3月15日，专利技术名称为“一种诺得司他的制备方法”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及一种诺得司他，即[(4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酰基)氨基]乙酸的制备方法。

技术介绍

[0003]诺得司他为人工合成的异喹啉衍生物，缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(HIF
‑
PHI)通过调控脯氨酸羟化酶(PHD)对缺氧诱导因子(HIF)的羟基化作用，抑制HIF蛋白降解，维持HIF的生物学作用。目前已有多种HIF
‑
PHI在临床试验，初步结果较为满意。EPO血浓度监测发现使用少量HIF
‑
PHI后，EPO水平仅为正常2
‑
3倍，而血色素水平则稳步上升。同时随着血色素改变，血压没有同步上升。
[0004][0005]国际专利申请WO2013013609(专利权人：浙江贝达医药股份有限公司)中有所报导，以4
‑
硝基邻苯二甲腈为原料，这条合成路线，在合成噁唑环时会产生异构体，分离困难，需要经过柱层析纯化；在氯化反应过程中，使用剧毒的三氯氧膦进行氯化的方法不符合目前提倡的“绿色合成”路线(即低毒、低污染的化学合成)将被淘汰；在甲基化过程中，选用三甲基硼作为甲基化试剂，此方法反应试剂昂贵，不适合工业化生产。
[0006]国际专利申请WO2014014834(专利权人：FibroGen.，Inc.)中有所报导，以4
‑
羟基
‑7‑
苯氧基异喹啉
‑3‑
甲酸甲酯为原料，这条合成路线，在第二步会产生多种杂质，分离纯化相对比较困难，并且三废较多，回收处理比较麻烦；在第三和第四两步要使用特种设备——高压釜，工业化生产成本较高，风险较大。
[0007]专利CN104892509A(专利权人：苏州明锐医药科技有限公司)中有所报导，以酪氨酸为原料，这条路线中，醚化反应容易生成氨基取代物，给纯化带来困难，并且引入酚羟基时用到双氧水氧化，给工业化生产带来安全隐患。
[0008]专利CN106478504A(专利权人：上海勋和医药科技有限公司)中有所报导，以1
‑
(3
‑
苯氧基苯基)乙胺为原料，在关环步骤中，反应温度在190℃以上，工业化生产条件难以达到，且生产存在安全隐患。
[0009]虽然现有技术已经报道了几种制备诺得司他的方法，但是，它们大多都具有一种或多种缺点，诸如涉及使用特殊设备、昂贵试剂和大量的保护和脱保护步骤。针对现存的工艺缺陷，需要寻求能够适应工业化生产的制备诺得司他的方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是提供一种方法简单、成本低廉的制备诺得司他的方法，以克服现有技术的问题。
[0011]为了达到上述的目的，本专利技术提供了一种诺得司他的制备方法，包括如下步骤：
[0012](4)化合物IV与甲基化试剂发生甲基化反应生成化合物V；
[0013][0014](5)化合物V发生水解反应，生成化合物VI；
[0015][0016](6)化合物VI与氨基乙腈或氨基乙腈的盐，发生缩合反应，生成化合物VII；
[0017][0018]其中，
[0019]Y为
‑
NR2R3或
‑
OCH2CH2CH2CH3，R2和R3各自独立地选自H、叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、苯基和苄基；进一步优选为H或叔丁基；
[0020]所述氨基乙腈的盐为氨基乙腈与有机酸或无机酸成的盐，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐和乙酸盐中的一种或几种；
[0021]X为卤素，优选为氯、溴或碘。
[0022]优选地，在步骤(6)之后还可以包括如下步骤：
[0023](7)化合物VII发生水解反应，生成化合物VIII；
[0024][0025]步骤(7)中，
[0026]所述的水解反应在碱性条件下进行，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等中的一种或几种，优选为氢氧化钠；
[0027]所述的水解反应的反应温度为室温到回流，反应时间为2～24h。
[0028]优选地，在步骤(4)之前还可以包括如下步骤：
[0029](3)化合物III与卤化试剂发生卤化反应，生成化合物IV；
[0030][0031]其中，Y的定义如前所述。
[0032]步骤(3)中，
[0033]R2和R3的定义与前述相同。
[0034]所述的卤化试剂选自1,3
‑
二氯
‑
5,5
‑
二甲基海因、1,3
‑
二溴
‑
5,5
‑
二甲基海因、1,3
‑
二碘
‑
5,5
‑
二甲基海因、N
‑
氯代丁二酰亚胺、N
‑
溴代丁二酰亚胺、N
‑
碘代丁二酰亚胺、溴素和单质碘中的一种或几种的组合，优选为1,3
‑
二溴
‑
5,5
‑
二甲基海因；
[0035]所述的卤化反应的反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应时间为0.5～24h；
[0036]优选地，在步骤(3)之前还可以包括如下步骤：
[0037](2)当Y为
‑
NR2R3时，化合物II与胺HNR2R3发生缩合反应，生成化合物III，R2和R3的定义与前述相同；
[0038][0039]当Y为
‑
OCH2CH2CH2CH3时，化合物d与甲苯
‑4‑
磺酰胺乙酸丁酯在碱和有机溶剂存在下发生取代反应，得到化合物e
‑
1；化合物e
‑
1在碱存在下发生关环反应，得到化合物III；
[0040][0041]优选地，所述缩合反应中，缩合试剂选自N,N'
‑
二环己基碳二亚胺、N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2
‑
(7
‑
氮杂
‑
1H
‑
苯并三氮唑
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸盐和六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三吡咯烷基磷等中的一种或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，所述的化合物为化合物III
‑
1所示的结构，2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a)化合物a与苯酚在碱存在下发生醚化反应，得到化合物b；b)化合物b在碱存在下发生水解反应，得到化合物c；c)化合物c与含氯酸发生取代反应，然后再加入醇，发生酯化反应，得到化合物d；所述含氯酸选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷中的一种或几种，优选为氯化亚砜；d)化合物d与N
‑
氰甲基
‑4‑
甲基苯磺酰胺在碱和有机溶剂存在下发生取代反应，得到化合物e；e)化合物e在碱存在下发生关环反应，得到化合物f；f)化合物f与叔丁醇或异丁烯在酸存在下发生Ritter反应，得到化合物III
‑
1。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠和磷酸钾中的一种或几种，优选为磷酸钾；所述的醚化反应在钯催化剂存在下进行，所述钯催化剂选自二(三苯基膦)氯化钯、乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、四(三苯基膦)钯、乙酰丙酮钯、双(苄腈)二氯化钯、三(苄亚基丙酮)二钯、(1,3
‑
双(二苯基膦)丙烷)氯化钯、[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯和[1,1
’‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物的一种或几种，优选为乙酸钯；优选地，步骤b)中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种，优选为氢氧化钠；优选地，步骤d)中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或几
种，优选为碳酸钾；所述有机溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、乙腈和丙酮中的一种或几种，优选为乙腈；优选地，步骤e)中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或几种，优选为甲醇钠；所述的关环反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、乙腈和丙酮中的一种或几种，优选为乙腈；优选地，步骤f)中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、三氟甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或几种，优选为硫酸。4.一种诺得司他的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(3)化合物III与卤化试剂发生卤化反应，生成化合物IV；其中，Y为
‑
NR2R3，R2和R3其中一个为H，另一个为叔丁基，X为卤素。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)之后还包括如下步骤：(4)化合物IV与甲基化试剂发生甲基化反应生成化合物V；(5)化合物V发生水解反应，生成化合物VI；(6)化合物VI与氨基乙腈或氨基乙腈...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨满勋，谢建树，陆世红，夏广新，刘彦君，
申请(专利权)人：上海医药集团青岛国风药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：