一种阿利沙坦酯或其盐与匹伐他汀或其盐的复方药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种具有制药前景的阿利沙坦酯和/或其盐与匹伐他汀和/或其盐的组合，该药物组合物可以抑制心肌细胞凋亡，降低心血管事件的发生率。事件的发生率。

【技术实现步骤摘要】
一种阿利沙坦酯或其盐与匹伐他汀或其盐的复方药物组合物


[0001]本专利技术属于医药
，特别的，本专利技术涉及一种阿利沙坦酯和/或其盐与匹伐他汀和/或其盐的复方药物组合物。

技术介绍

[0002]阿利沙坦酯(CAS：947331
‑
05
‑
7)，化学名：2
‑
丁基
‑4‑
氯
‑1‑
[2
’‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)
‑
1,1
’‑
联苯基
‑
甲基]‑
咪唑
‑5‑
羧酸,1
‑
[(异丙氧基)
‑
羰氧基]‑
甲酯，商品名：信立坦，是一种新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。中国专利CN200680000397.8公开了阿利沙坦酯化合物的结构式，阿利沙坦酯毒性小，降压效果优于同类型产品(如氯沙坦)，其通过在体内代谢生成活性代谢产物(EXP3174)，从而发挥其降压作用。
[0003][0004]匹伐他汀(pitavastatin)，为3
‑
羟基
‑3‑
甲基戊二酰辅酶A(HMG
‑
CoA)还原酶抑制剂，可使甲羟戊酸合成减少，从而降低胆固醇合成的数量。匹伐他汀主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成使肝细胞内胆固醇浓度降低，促进浓度依赖的低密度脂蛋白(LDL)受体密度上调及活性增强，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL转化成LDL减少，从而降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)水平。匹伐他汀对脂质谱具有综合性的改善作用，除了显著降低LDL
‑
C和总胆固醇(TC)的作用，还具有降低甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL
‑
C)的作用，同时具有促使冠脉动脉粥样硬化斑块消退的作用。
[0005]血管钙化是导致心血管事件的重要危险因素，普遍存在于高血压、动脉粥样硬化、糖尿病血管病变、慢性肾脏病等疾病，发生率越来越高，与许多不良事件相关。血管平滑肌细胞(VSMCs)在血管钙化中发挥重要作用，主要通过向成骨样细胞分化并产生基质囊泡生成磷酸钙在血管壁沉积。有报道表明Pi诱导的人血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡在血管钙化中起重要作用。
[0006]中国专利CN106727580A公开了一种阿利沙坦酯/瑞舒伐他汀复方制剂，该制剂适用于心血管疾病患者的治疗，提高患者的依从性。
[0007]文献：阿利沙坦酯联合匹伐他汀钙对原发性高血压血管内皮功能、左室肥厚及舒张功能的影响，徐菁,陈敏,何万珍,等，中国现代医生,2015,53(9)；该文献公开了阿利沙坦
酯(10
‑
20)mg/d联合匹伐他汀(1
‑
2)mg/d降压疗效确切，可显著改善血管内皮功能，对逆转原发性高血压左室肥厚及改善舒张功能有协同作用。
[0008]文献：Xu J,L
ü
XW,Huang Y,Zhu PL,&Li J.(2009).Simvastatin,losartan,angiotensin,cardiomyocyte,apoptosis.Journal of Pharmacy&Pharmacology,61(61),503
‑
510；该文献公开了研究证明了氯沙坦和辛伐他汀在新生儿心肌细胞中可阻止Ang II诱导的细胞凋亡。氯沙坦/辛伐他汀联用均可显着降低Ang II诱导的心肌细胞凋亡并增加细胞活力。
[0009]文献：Katsuya I,Yuki I,Bo
‑
Kyung S,et al.Pravastatin and Olmesartan Synergistically Ameliorate Renal Failure
‑
Induced Vascular Calcification[J].Journal of Atherosclerosis&Thrombosis,2014,21(9):917
‑
929；该文献公开了研究在体外模型中评估了奥美沙坦(100μM)和普伐他汀(50μM)单独或联用对VSMC钙化的直接影响。单独用药对Pi诱导的细胞凋亡和后续的钙化有部分抑制作用，联合用药有明显的协同相加的抑制作用。
[0010]中国专利CN101822837A公开了阿利沙坦酯或其盐与HMG
‑
CoA还原酶抑制剂的药物组合物，并公开了所述HMG
‑
CoA还原酶抑制剂可为阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀，并公开了阿利沙坦酯及其盐的用量为5mg至800mg/人/天，更优选为5mg
‑
300mg/人/天，但是专利并未公开HMG
‑
CoA还原酶抑制剂的用量，以及能实现相关协同作用的配比范围、最佳比例及相关实验数据；同样，中国专利CN101822836A、CN101822667A也公开了阿利沙坦酯或其盐与HMG
‑
CoA还原酶抑制剂的药物组合物，并公开了阿利沙坦酯及其盐的用量，但同样没有公开HMG
‑
CoA还原酶抑制剂的用量，以及能实现相关协同作用的配比范围、最佳比例及相关实验数据。
[0011]我们出人意料的发现，阿利沙坦酯和/或其盐与匹伐他汀和/或其盐的复方药物组合物在降低血管钙化中具有协同效应，这种协同效应似乎是因为协同抑制了血管平滑肌细胞的凋亡而带来的，由此完成了本专利技术。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的在于提供一种具有制药前景的血管紧张素受体拮抗剂(ARB)阿利沙坦酯或其盐与匹伐他汀和/或其盐的组合，该组合可以实现协同抑制血管平滑肌细胞的凋亡，有利于降低血管钙化、降低心血管疾病发生风险。
[0013]本专利技术的以上目的通过以下技术方案得以实现：
[0014]一种复方药物组合物，所述复方药物组合物由阿利沙坦酯和/或其盐与匹伐他汀和/或其盐组成，其特征在于所述阿利沙坦酯和/或其盐与匹伐他汀和/或其盐的质量比为40～300:1。
[0015]前述阿利沙坦酯和/或其盐指代复方药物组合物中含有阿利沙坦酯、或含有阿利沙坦酯盐、或含有阿利沙坦酯与阿利沙坦酯盐以任意比例混合所得的混合物；前述阿利沙坦酯盐指代阿利沙坦酯药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、铵盐等；如未特别说明，本专利技术中所述阿利沙坦酯和/或其盐的质量均以阿利沙坦酯计。
[0016]前述匹伐他汀和/或其盐指代复方药物组合物中含有匹伐他汀、或含有匹伐他汀
盐、或含有匹伐他汀与匹伐他汀盐以任意比例混合所得的混合物；前述匹伐他汀盐指代匹伐他汀药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，所述药物组合物由阿利沙坦酯和/或其盐与匹伐他汀和/或其盐组成，其特征在于所述阿利沙坦酯和/或其盐与匹伐他汀和/或其盐的质量比为40～300:1。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述阿利沙坦酯和/或其盐为药物组合物中含有阿利沙坦酯、或含有阿利沙坦酯盐、或含有阿利沙坦酯与阿利沙坦酯盐以任意比例混合所得的混合物；所述阿利沙坦酯盐为阿利沙坦酯药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、铵盐。3.根据权利要求1或2任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述匹伐他汀和/或其盐为药物组合物中含有匹伐他汀、或含有匹伐他汀盐、或含有匹伐他汀与匹伐他汀盐以任意比例混合所得的混合物；所述匹伐他汀盐为匹伐他汀药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、铵盐。4.根据权利要求1
‑
3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述阿利沙坦酯和/或其盐与匹伐他汀和/或其盐的质量比为60～240:1。5.根据权利要求1
‑
4任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述阿利沙坦酯和/或其盐与匹伐他汀和/或其盐的质量比可为40:1、50:1、60:1、80:1、96:1、100:1、120:1、140:1、160:1、200...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖瑛，胡雪峰，孙晶超，时攀攀，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：