嘧啶类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开一种嘧啶类化合物及其制备方法和用途，该嘧啶类化合物的结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述，该类化合物可用于制备用于治疗由BPTF溴结构域和/或CECR2溴结构域介导的疾病或病症的药物。和/或CECR2溴结构域介导的疾病或病症的药物。和/或CECR2溴结构域介导的疾病或病症的药物。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种BPTF溴结构域和/或CECR2溴结构域抑制类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]BPTF是组成ATP依赖的核小体重构因子NuRF复合物的核心亚基。BPTF位于染色体的17q24上，该蛋白一共含有3,046个氨基酸残基。作为NuRF组成部分的核心亚基，BPTF在催化ATP依赖的核小体滑动并促进染色质转录。BPTF是一种含BRD结构域的蛋白质，是BRD家族的重要成员属于的非BET家族。它在染色质重塑，转录调控，细胞分化和胚胎发生中起着重要作用，可以通过特异性识别组蛋白赖氨酸乙酰化和募集其他伙伴蛋白形成与核小体结合的调节复合物，从而调控相关下游基因的表达。近年来发现了许多针对BRD的强效特异性抑制剂，并广泛应用于肿瘤治疗和生物学研究。在BRD蛋白家族中，BET家族因为其在维持染色质高级结构以及包括MYC在内的致癌基因转录激活中的独特作用而研究最广，已报道的小分子抑制剂最多。相比较BET家族，非BET家族的研究较少，管近三年来靶向非BET类溴结构域亚家族化学探针研发领域获得了科研界及工业界越来越多的关注，但整体上报道的化学探针骨架较为单一，仍处于研究早期阶段。目前仍缺乏有效的选择性抑制剂，使人们难以充分了解BPTF
‑
BRD在疾病尤其是癌症中的发病机制。
[0003]近年来，BPTF功能障碍和突变已被证明与多种恶性肿瘤的发生和发展有关，包括直肠癌、黑素瘤、白血病和膀胱癌等。并且与正常组织细胞相比，BPTF在多种肿瘤组织中过表达并促进了肿瘤细胞的发生和增长。BPTF也是ATP依赖性核小体重塑因子(NURF)最大也是必需的一个亚基，可以与c
‑
Myc相互作用，在染色质重塑中发挥重要作用。NURF的特异性源于BPTF与转录因子和组蛋白修饰(H3K4me3和H4K16ac等)的特异性结合。一旦BPTF沉默，完整的c
‑
Myc转录激活程序就会被中断。而且BPTF也是包括黑色素瘤，肺癌和白血病的等许多癌症重要预后标志物。敲除BPTF还可增强CD8
+
T细胞或NK细胞介导的抗肿瘤免疫力。因此，深入研究BPTF基因的功能对于以该基因为靶点研制抗癌药物具有重要意义。
[0004]CECR2 BRD是组成ATP依赖的染色质重塑复合物CERF的主要结构单元，对于复合物发挥移动核小体、染色质结构重塑和转录调控等功能起到重要作用。CECR2 BRD是BRD家族的重要成员属于的非BET家族，可以通过特异性识别组蛋白赖氨酸乙酰化和招募转录因子等方式调控相关下游基因和蛋白的表达。近年来发现了许多针对BRD的强效特异性抑制剂，并广泛应用于肿瘤治疗和生物学研究。
[0005]迄今为止，已经发现了许多有效的和特异性的BET家族蛋白抑制剂，并被广泛用于治疗各种癌症。以至于针对BET溴结构域家族之外的非BET家族小分子抑制剂也越来越受到关注。2017年，Chen和同事针对靶向BAZ2A和BAZ2B的发现高效且有选择性小分子抑制剂GSK2801，其在体外IC
50
的活性是BRD4的50倍以上。PFI
‑
3是SMARCA溴结构域(包括SMARCA2，SMARCA4和PB1)的选择性化学探针。GSK6853是一类苯并咪唑酮化合物靶向BRPF1抑制剂，pIC
50
为8.0nM(TR
‑
FRET)。其对BRPF1的选择性是检测到的其他BRD蛋白的1600倍以上。值得
关注的是，CellCentric开发的CBP/p300
‑
BRD抑制剂CCS1477是首个进入临床试验的非BET小分子抑制剂，证明靶向非BET家族可以提供更多治疗选择。
[0006]然而，根据文献报道现在依然缺乏靶向BPTF
‑
BRD有效的和有选择性的抑制剂。2015年，Andrew K.Urick等人，通过使用F标记芳香族氨基酸的
19
F NMR方法发现了一个新的溴结构域探针AU1。AU1是第一个报道的有选择性BPTF溴结构域小分子抑制剂。使用BPTF特异性报告基因检测法进一步证明了AU1在细胞中具有活性，ITC结果证明AU1对BPTF pKD约为5.6，活性仍需要通过后续药物化学改造进一步提高。2016年，Sarah等人发现了Bromosporine也具有抑制BPTF的活性。Bromosporine是一种广谱抑制剂，在BRD2、BRD4，BRD9以及CECR2靶点上更具潜力。此外还有在SGC上显示的有BPTF/CECR2双靶点抑制剂TP
‑
238。但是，迄今已报道的BPTF的小分子抑制剂均显示活性在微摩尔级活性较弱和缺乏小分子与蛋白晶体结构，需要进一步的药物化学优化。因此，仍然迫切需要开发具有新型化学型的BPTF抑制剂，它们可作为BPTF
‑
BRD相关生物学研究的化学探针。

技术实现思路

[0007]本专利技术的一个目的是提供一种含3
‑
苯基嘧啶或3
‑
吲哚嘧啶等类型的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物。
[0008]本专利技术的另一个目的在于提供一种上述化合物的制备方法。
[0009]本专利技术的再一个目的在于提供一种包含治疗有效量的一种或多种上述化合物或其可药用的盐的药物组合物。
[0010]本专利技术的又一个目的在于提供上述化合物在制备用于治疗由BPTF溴结构域和/或CECR2介导的疾病或病症的药物中的用途。
[0011]本专利技术的又一个目的在于提供一种治疗由BPTF溴结构域和/或CECR2介导的疾病或病症的方法，向受试者施用治疗有效量的一种或多种上述化合物或其可药用的盐。
[0012]本专利技术的第一方面，提供一种通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、多晶型物、溶剂合物、经同位素标记的化合物或外消旋体：
[0013][0014]式中，X为不存在、
‑
CH2‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
O
‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
SCH2‑
、
‑
O C(＝O)
‑
、
‑
OS(＝O)2‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
OC(＝S)
‑
、
‑
SC(＝S)
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、多晶型物、溶剂合物、经同位素标记的化合物或外消旋体：X为不存在、
‑
CH2‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
O
‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
SCH2‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
OS(＝O)2‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
OC(＝S)
‑
、
‑
SC(＝S)
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
；A为不存在、
‑
NR
’‑
或
‑
O
‑
，其中，R
’
为0
‑
2个R
a
取代的C1‑
C4烷基或者H；Y为H、NH2、OH、0
‑
2个R
a
取代的C1‑
C6烷基、0
‑
2个R
a
取代的C2‑
C6烯基、0
‑
2个R
a
取代的C2‑
C6炔基、0
‑
2个R
a
取代的C3‑
C6环烷基、0
‑
2个R
a
取代的C6‑
C
14
芳基；Z为不存在、H、0
‑
2个R
a
取代的C1‑
C6烷基、0
‑
2个R
a
取代的C2‑
C6烯基、0
‑
2个R
a
取代的C2‑
C6炔基、0
‑
2个R
a
取代的C6‑
C
14
芳基、0
‑
2个R
a
取代的4
‑
10元杂环基、0
‑
2个R
a
取代的
‑
(CH2)
y
‑
(C3‑
C
10
)环烷基和0
‑
2个R
a
取代的
‑
(CH2)
y
‑4‑
10元杂环基；M1环为嘧啶环、嘧啶并吡咯环、嘌呤环、吡啶环或苯环，且M1环上的氢原子任选被R
a
取代；M2为以下结构：其中，R1独立地选自
‑
O(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
NR
b
(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
S(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
S(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
OR
b
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
SR
b
、
‑
C(＝O)(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
S(＝O)(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
S(＝O)2(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
OC(＝O)(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)O(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
N(R
b
)C(＝O)(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)N(R
b
)(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)N(R
b
)(CH2)
x
R
c
、
‑
SC(＝O)(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)S(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
S(＝O)2O(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
OS(＝O)2(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
N(R
b
)S(＝O)2(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
S(＝O)2N(R
b
)(CH2)
x
NR
b
R
c
；R2、R4、R
a
在各出现处各自独立地为H、OH、卤素、CN、NO2、＝O、
‑
COOH、0
‑
4个R
d
取代的C1‑
C6烷基、0
‑
2个R
d
取代的C2‑
C6烯基、0
‑
2个R
d
取代的C2‑
C6炔基、0
‑
2个R
d
取代的C6‑
C
14
芳基、0
‑
2个R
d
取代的4
‑
10元杂环基、0
‑
2个R
d
取代的
‑
(CH2)
y
‑
(C3‑
C6环烷基)、
‑
(CH2)
y
OR
d
、
‑
(CH2)
y
NR
d
R
e
、
‑
O(CH2)
y
NR
e
R
d
、
‑
(CH2)
y
SR
d
、
‑
C(＝O)R
d
、
‑
S(＝O)R
d
、
‑
S(＝O)2R
d
、
‑
C(＝O)NR
d
R
e
、
‑
S(＝O)2NR
d
R
e
；或者两R2或两R4与相连的C共同形成苯环、4
‑
8元杂芳环或4
‑
8元杂环；R3独立地选自H、
‑
(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
x
OR
b
、
‑
C(＝O)(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
S(＝O)(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
S(＝O)2(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)O(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)N(R
b
)(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
C(＝O)S(CH2)
x
NR
b
R
c
、
‑
S(＝O)2O(CH2)
x
NR
b
R

【专利技术属性】
技术研发人员：罗成，林华，陆文超，王军，鹿田，陆海波，蒋华良，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：