一种磷酸特地唑胺中间体的除钯方法技术

本发明专利技术提供了一种降低磷酸特地唑胺中间体TD2中钯含量的方法，包括以下步骤：制备磷酸特地唑胺中间体TD2溶液，加入吸附剂，分离吸附剂后从溶液中析出固体，即得磷酸特地唑胺中间体TD2(钯残留小于20ppm)，从而使磷酸特地唑胺成品的钯残留小于10ppm。该方法操作简单，重复性好，成本低，适于工业化生产。适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸特地唑胺中间体的除钯方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种磷酸特地唑胺中间体的除钯方法。

技术介绍

[0002]磷酸特地唑胺是一种恶唑烷酮类抗菌药物，适用于治疗由以下革兰阳性微生物的易感菌株引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。其化学名(IUPAC)： [(5R)
‑
(3
‑
{3
‑
Fluoro
‑4‑
[6
‑
(2
‑
methyl
‑
2H
‑
tetrazol
‑5‑
yl)pyridin
‑3‑
yl]phenyl}
‑2‑
oxooxazolidin
‑5‑
yl] methylhydrogenphosphate，英文名为Tedizolidphosphate。
[0003]结构式：
[0004][0005]目前报道的磷酸特地唑胺的合成路线有多种：
[0006]一种是按文献W02005058886Al报道，用3
‑
氟苯胺为原料，经过Cbz保护，再与(R)
‑
丁酸缩水甘油酯反应得到化合物，碘代后再制备成锡试剂，之后与5
‑
溴
‑2‑
(2
‑
甲基
‑
2H
‑
四唑
‑5‑
基)
ꢀ‑
吡啶经三苯基膦二氯化钯催化发生suzuki偶联得到关键中间体，反应路线如下：
[0007][0008]第二种是按文献WO2010042887A2报道，以4
‑
溴
‑3‑
氟苯胺为起始原料，合成硼酸酯，再与5
‑
溴
‑2‑
(2
‑
甲基
‑
2H
‑
四唑
‑5‑
基)
‑
吡啶经钯催化剂发生Suzuki偶联生成中间体，然后再与(R)
‑ꢀ
丁酸缩水甘油酯反应生成噁唑烷酮中间体，反应路线如下：
[0009][0010]第三种是按文献CN104327119A报道，选择1
‑
碘
‑2‑
氟
‑
苯基异氰酸酯作为起始物料，与(R)
‑ꢀ
对甲苯磺酸缩水甘油酯反应生成恶唑烷衍生物，经水解、酯化得到恶唑烷的磷酸酯，再与吡啶硼酸经Suzuki偶联得到目标化合物，反应路线如下：
[0011][0012]第四种是按文献CN105985331A报道，以TD4与TD3经钯催化剂发生suzuki反应生产关键中间体TD2。
[0013][0014]以上四种合成方法均不可避免的使用了钯催化剂，钯催化剂在suzuki反应中是关键试剂。在制药工业中，钯属于毒性较大的重金属(2B亚组)需要严格控制其在药品中的残
留，参照 ICHQ3D指导原则，以日服用剂量10g/天折算，钯残留限度为口服制剂不超过10ppm，注射剂不超过1ppm，吸入剂不超过0.1ppm。磷酸特地唑胺日服用剂量为200mg/天，有片剂和注射用冻干粉针剂两种剂型，暂无吸入剂。由此推算其口服制剂钯残留应不超过500ppm，注射剂钯残留不超过50ppm。
[0015]Suzuki反应完毕后使用的钯以离子或原子的形式存在于反应液中，这些钯不能以过滤或分液萃取的方法除去。通常会使用过硅胶柱层析的方法，使钯留在硅胶柱上。该方法会使用大量有机溶剂，且不适合工业化生产。
[0016]文献CN101056672A提供了一种福沙匹坦的三烷基膦法除钯。在其具体实施例中使用了三正丁基膦(每克钯碳20～100uL)。使用的三正丁基膦较多，后续重结晶时使用反溶剂导致三正丁基膦容易残留，而且三正丁基膦具有中等毒性，大鼠口服半数致死量(LD
50
)为 750mg/kg，因此该法对药品的安全性有一定影响。相似的文献CN102838634A提供了一种福沙匹坦的三丁基膦和三苯基膦联用法，但仍存在安全隐患。
[0017]文献CN201610133979提供了一种福沙匹坦的巯基硅胶吸附法除钯。借鉴此法可以将TD2 中间体的钯残留降至20ppm以下，但是巯基硅胶吸附钯的同时会吸附一部分产品降低收率，除此之外巯基硅胶价格昂贵，国内不易采购。
[0018]上述借鉴了福沙匹坦的多种除钯方法，或多或少都存在某些缺点。磷酸特地唑胺迫切的需要一种更安全、高效、低毒、经济的除钯方法。

技术实现思路

[0019]本专利技术提供一种适合工业化生产的磷酸特地唑胺中间体的除钯方法。该方法操作简单，重复性好，成本低，适于工业化生产。
[0020]本专利技术所述的磷酸特地唑胺中间体(TD2)的结构如下：
[0021][0022]本专利技术所述的适合工业化生产的磷酸特地唑胺中间体的除钯方法，是针对TD4与TD3 在钯催化剂Pd(dppf)Cl2存在下发生suzuki反应生产的TD2，反应式如下
[0023][0024]本专利技术所提供的一种磷酸特地唑胺中间体的除钯方法，包括如下步骤：
[0025]1)TD4与TD3在钯催化剂存在下发生suzuki反应生成TD2中间体，反应结束后降温析晶，过滤淋洗，烘干得到TD2粗品；
[0026]2)TD2粗品用溶剂加热溶解，加入吸附剂，保温搅拌一段时间；
[0027]3)热过滤分离吸附剂和TD2溶液；
[0028]4)TD2溶液降温析晶，分离干燥得TD2中间体。
[0029]本专利技术的一个具体实施例提供了步骤1)中的TD2粗品制备方法：反应瓶中TD4、TD3、四氢呋喃和碳酸钾水溶液，搅拌，氮气置换三次；快速加入Pd(dppf)Cl2，氮气再置换三次；氮气保护下保持外温85
±
5℃，回流反应16～20h，加水，缓慢降温至25
±
5℃。过滤，滤饼用水淋洗，65
±
5℃鼓风烘干，即得TD2粗品。
[0030]上述方法步骤2)中合适的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙醇、异丙醇其中一种或两种与水的混合溶剂，优选乙腈与水的混合溶液，乙腈：水的体积比＝17:7；由于中间体TD2的溶解性问题，TD2重结晶溶剂的选择是一个复杂艰难的过程。使用溶解度差的溶剂的话溶剂用量会很大，不适合工业生产；使用溶解度好的溶剂的话TD2重结晶的收率会低，经过长期试验得出乙腈：水体积比＝17:7是TD2最优的重结晶溶剂。详细数据见表一：
[0031]上述方法步骤2)所述的吸附剂为活性炭。活性炭是一种常见的固体吸附剂，价格低廉，容易采购，广泛的应用在化工、医药、环境等方面，用于脱色、降低重金属离子、吸附油污、净化水体或者净化空气；其使用的溶剂和Ph范围很广，在水溶液和有机溶液中均可使用。
[0032]上述方法步骤2)所述的吸附剂用量为TD2投料量的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磷酸特地唑胺中间体的除钯方法，其特征在于，包括如下步骤；1)TD4与TD3在钯催化剂存在下发生suzuki反应生成TD2中间体，反应结束后降温析晶，过滤淋洗，烘干得到TD2粗品；2)TD2粗品用溶剂加热溶解，加入吸附剂，保温搅拌一段时间；3)热过滤分离吸附剂和TD2溶液；4)TD2溶液降温析晶，分离干燥得TD2中间体。2.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺中间体的除钯方法，其特征在于步骤2)所述，合适的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙醇、异丙醇其中一种或两种与水的混合溶剂，优选乙腈与水的混合溶液，乙腈∶水的体积比＝17∶7。3.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺中间体的除钯方法，其特征在于步骤2)所述，吸附剂为活性炭。4.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺中间体的除钯方法，其特征在于步骤2)所述，吸附剂用量为TD2投料量的5％～20％。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健，王丞武，王洪芳，马仕珉，欧洋，
申请(专利权)人：苏州朗科生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：