一种咪唑并吡啶基脂质化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种咪唑并吡啶基脂质化合物及其制备方法与应用，属于药物递送载体技术领域。其中，咪唑并吡啶基脂质化合物是化学式(I)所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物：该咪唑并吡啶基脂质化合物具有咪唑并吡啶基阳离子和长链疏水烷基链，咪唑并吡啶基阳离子与长链疏水烷基链相互协同作用可提高膜融合；同时，该咪唑并吡啶基脂质化合物能够在体内循环中保持稳定，被细胞吞噬后可在溶酶体作用下迅速地被降解，实现递送效率的显著增强，而且该咪唑并吡啶基脂质化合物具有较低的细胞毒性和较好的生物相容性，用作核酸药物的递送载体有利于核酸药物的临床转化。物的临床转化。物的临床转化。

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑并吡啶基脂质化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物递送载体
，尤其涉及一种咪唑并吡啶基脂质化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]核酸药物是指具有治疗疾病功能的DNA或者RNA，通过直接作用于致病靶基因或者靶XRNA以调控致病相关基因的表达来治疗疾病，已经在肿瘤、遗传病和重大传染病等疾病的治疗中深度应用。然而，核酸药物通常为强负电性亲水大分子，不仅在体内易被血浆中的核酸酶解失活，而且存在靶部位分布特异性差以及难透过膜屏障的特点，导致其疗效明显降低，因而需要依赖递送载体。
[0003]目前，可用作核酸药物递送载体的材料主要为药用辅料和阳离子材料。其中，药用辅料基本没有正电荷，无法通过静电作用负载核酸药物，临床转化难度较大，而阳离子材料则可与带负电的核酸药物结合来制备纳米制剂，是面向临床的核酸药物递送载体材料的重要的研究方向。
[0004]但是，现有阳离子材料通常需要多步合成，制备过程较复杂，从而导致递送载体材料的生产成本高且批次重复性差，而且大部分阳离子材料具有毒性较大，生物相容性差以及生物安全性方面存在隐患的问题，很大程度制约着核酸药物的临床转化。

技术实现思路

[0005]本专利技术的第一个目的是提供一种咪唑并吡啶基脂质化合物，该咪唑并吡啶基脂质化合物具有咪唑并吡啶基阳离子和长链烷基链，不仅可以提高对核酸药物的包封率和递送效率，而且具有较低的细胞的毒性，用作核酸药物的递送载体能够解决现有阳离子材料作核酸药物递送载体存在的毒性大和生物相容性差的技术问题。
[0006]本专利技术的第二个目的是提供一种咪唑并吡啶基脂质化合物的制备方法，该制备方法通过一锅法制备，具有操作简单、反应时间短、设备要求低以及反应条件温和、选择性好、产率高、原料易得和成本低的特点，解决了多步合成阳离子材料存在的过程复杂、批次重复性差和生产成本高的技术问题。
[0007]本专利技术的第三个目的是提供一种咪唑并吡啶基脂质化合物的应用，具体是将咪唑并吡啶基脂质化合物用于制备脂质纳米颗粒，以及将脂质纳米颗粒用于药物的制备，其中，药物是用于基因治疗、基因疫苗接种、干扰RNA治疗和核酸转移的药物。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术实施例的技术方案是：
[0009]第一方面，本专利技术实施例提供了一种咪唑并吡啶基脂质化合物。该咪唑并吡啶基脂质化合物是化学式(I)所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、前药、或其溶剂合物，其中，化学式(I)为：
[0010][0011]化学式(I)中：
[0012]M为键、O、S、S
‑
S、S(＝O)、O(C＝O)、(C＝O)O、S(C＝O)、(C＝O)S、NR
a
、R
a
N(C＝O)NR
a
、O(C＝O)NR
a
或R
a
N(C＝O)O中的任一种，其中，R
a
各自独立地为H或B2‑
L2‑
R2；
[0013]R2与R1彼此相同或不同，并且各自独立地为直链或支链C1‑
50
烷基、直链或支链C2‑
50
烯基、直链或支链C2‑
50
炔基；
[0014]B2与B1彼此相同或不同，并且各自独立地为键、C1‑
30
亚烷基、C2‑
30
亚烯基或C2‑
30
亚炔基；
[0015]L2与L1彼此相同或不同，并且各自独立地为键、O、S、S
‑
S、S(＝O)、(C＝O)、S(C＝O)、(C＝O)S、O(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)O、NR
b
、R
b
N(C＝O)、(C＝O)NR
b
、R
b
N(C＝O)NR
b
、R
b
N(C＝O)O、O(C＝O)NR
b
、O(CR
b
R
b
)
z
O或NH(CR
b
R
b
)
z
NH中的任一种，其中，R
b
各自独立地为H、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基或C2‑
12
炔基；z为2、3或4；
[0016]L3为(CR
c
R
d
O)
m
、(OCR
c
R
d
)
m
、(SCR
c
R
d
)
m
、(CR
c
R
d
S)
m
、(CR
c
R
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O)
m
(CR
c
R
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S)
m
、(CR
c
R
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S)
m
(CR
c
R
d
)
m
O、(CR
c
R
d
)
m
NR
c
(CR
c
R
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S)
m
、(CR
c
R
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S)
m
(CR
c
R
d
)
m
NR
c
、(CR
c
R
d
)
m
NR
c
(CR
c
R
d
O)
m
、或(CR
c
R
d
O)
m
(CR
c
R
d
)
m
NR
c
中的任一种，其中，m为2、3或4；
[0017]R
c
和R
d
彼此相同或不同，并且各自独立地为H、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基或C2‑
12
炔基；
[0018]L4为A
r
(R
e
)
x
、C1‑
12
亚烷基、C2‑
12
亚烯基或C2‑
12
亚炔基中的任一种，其中，A
r
为苯环；x为0、1、2、3或4；
[0019]n＝1、2、3、4、5，且n+x＝5；
[0020]R
e
与R4彼此相同或不同，并且各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH＝CH2、OCH2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种咪唑并吡啶基脂质化合物，其特征在于，该咪唑并吡啶基脂质化合物是化学式(I)所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、前药、或其溶剂合物，其中，化学式(I)为：化学式(I)中：M为键、O、S、S
‑
S、S(＝O)、O(C＝O)、(C＝O)O、S(C＝O)、(C＝O)S、NR
a
、R
a
N(C＝O)NR
a
、O(C＝O)NR
a
或R
a
N(C＝O)O中的任一种，其中，R
a
各自独立地为H或B2‑
L2‑
R2；R2与R1彼此相同或不同，并且各自独立地为直链或支链C1‑
50
烷基、直链或支链C2‑
50
烯基、直链或支链C2‑
50
炔基；B2与B1彼此相同或不同，并且各自独立地为键、C1‑
30
亚烷基、C2‑
30
亚烯基或C2‑
30
亚炔基；L2与L1彼此相同或不同，并且各自独立地为键、O、S、S
‑
S、S(＝O)、(C＝O)、S(C＝O)、(C＝O)S、O(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)O、NR
b
、R
b
N(C＝O)、(C＝O)NR
b
、R
b
N(C＝O)NR
b
、R
b
N(C＝O)O、O(C＝O)NR
b
、O(CR
b
R
b
)
z
O或NH(CR
b
R
b
)
z
NH中的任一种，其中，R
b
各自独立地为H、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基或C2‑
12
炔基；z为2、3或4；L3为(CR
c
R
d
O)
m
、(OCR
c
R
d
)
m
、(SCR
c
R
d
)
m
、(CR
c
R
d
S)
m
、(CR
c
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d
O)
m
(CR
c
R
d
S)
m
、(CR
c
R
d
S)
m
(CR
c
R
d
)
m
O、(CR
c
R
d
)
m
NR
c
(CR
c
R
d
S)
m
、(CR
c
R
d
S)
m
(CR
c
R
d
)
m
NR
c
、(CR
c
R
d
)
m
NR
c
(CR
c
R
d
O)
m
、或(CR
c
R
d
O)
m
(CR
c
R
d
)
m
NR
c
中的任一种，其中，m为2、3或4；R
c
和R
d
彼此相同或不同，并且各自独立地为H、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基或C2‑
12
炔基；L4为A
r
(R
e
)
x
、C1‑
12
亚烷基、C2‑
12
亚烯基或C2‑
12
亚炔基中的任一种，其中，A
r
为苯环；x为0、1、2、3或4；n＝1、2、3、4、5，且n+x＝5；R
e
与R4彼此相同或不同，并且各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH＝CH2、OCH2C≡CH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH＝CH2、CH2C≡CH；R3为H、R
f
、OR
f
、NR
f
R
f
、SR
f
、(C＝O)R
f
、(C＝O)OR
f
、O(C＝O)R
f
或O(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：王育才，董旺，蒋为，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：