一种制备N-取代吲哚衍生物的方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，公开了一种制备N

【技术实现步骤摘要】
一种制备N
‑
取代吲哚衍生物的方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，更具体地，涉及一种制备N
‑
取代吲哚衍生物的方法。

技术介绍

[0002]N
‑
取代吲哚衍生物是一类重要的精细有机中间体和生物活性子，广泛应用于医药、农药、材料科学等领域。N
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取代的吲哚也广泛存在于许多生物活性分子和药物中。例如Tanveer MahamadAlli Shaikh报道过一种新型的N
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取代吲哚衍生物可用于合成抗菌、抗精神病药等(J.Chem.,2020,2020,1
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9)。Phillip J.Robinson和Adam McCluskey开发的一种N
‑
取代吲哚衍生物Dynole 34
‑
2可以更好地探测各种细胞中的胞吞作用和动力蛋白介导的运输作用(J.Med.Chem.,2009,52,3762)。
[0003]合成N
‑
取代吲哚衍生物的方法活化碳氢键，主要有费歇尔吲哚合成法和金属催化的炔烃与苯胺类化合物的环加成两种。前者需要在强酸及回流条件下制备，限制了其应用。后者则需要通过重金属来活化碳氢键，对环境造成了严重污染，因此限制了其工业应。最新报道的合成N
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取代吲哚衍生物是通过N
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乙烯基苯胺衍生物的水性闭环复分解合成N
‑
取代的吲哚。使用市售催化剂产生的RCM在pH 6和2
–
5％的PBS缓冲液中制备N
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乙酰吲哚(Catal.Lett.,2021,151,1)。该方法对pH要求较为苛刻，原料制备复杂，还需要用生物素
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链霉亲和素技术制备相应的Biot
‑
Ru
·
Sav
WT
和Biot
‑
Ru
·
Sav
K121L
，反应体系较为复杂，也因此限制了其工业应用。
[0004]综上所述，现有技术仍迫切需求一种对环境影响小、生产成本低、可放大生产的合成N
‑
取代吲哚衍生物的方法。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本专利技术的目的在于提供一种制备N
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取代吲哚衍生物的方法，其中通过对制备方法的工艺流程设计进行改进，将环己烯酮与2,2
‑
二甲氧基乙醛衍生化的Morita
‑
Baylis
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Hillman醋酸酯)，与伯胺通过[4+1]环化芳构化反应制备N
‑
取代吲哚衍生物，制备方法不使用贵金属，原料廉价易得，且避免了贵金属的使用，此外，也不需另外加入其它配体或添加物，具有反应选择性好，产率较高，产物易分离，工业应用价值大等优点。
[0006]为实现上述目的，按照本专利技术，提供了一种制备N
‑
取代吲哚衍生物的方法，其特征在于，该方法是先将环己烯酮与2,2
‑
二甲氧基乙醛通过Morita
‑
Baylis
‑
Hillman反应得到Morita
‑
Baylis
‑
Hillman醋酸酯，然后再将Morita
‑
Baylis
‑
Hillman醋酸酯与伯胺通过[4+1]环化芳构化得到N
‑
取代吲哚衍生物；
[0007]其中，Morita
‑
Baylis
‑
Hillman醋酸酯与伯胺的反应式如下：
[0008][0009]式中，RNH2代表芳香胺或者脂肪胺。
[0010]作为本专利技术的进一步优选，所述制备方法具体包括以下步骤：
[0011](S1)将2,2
‑
二甲氧基乙醛、环己烯酮和有机碱在温度不高于40℃的温度条件下、于溶剂中反应48
–
72小时，分离得到Morita
‑
Baylis
‑
Hillman醇；
[0012](S2)将Morita
‑
Baylis
‑
Hillman醇、三乙胺和醋酸酐以及引发剂在溶剂中反应25
–
60分钟，反应结束后分离得到Morita
‑
Baylis
‑
Hillman醋酸酯；
[0013](S3)将Morita
‑
Baylis
‑
Hillman醋酸酯、伯胺和酸性催化剂在溶剂中，并在100
–
120℃下反应3
–
5h，反应结束后即可分离制得N
‑
取代吲哚衍生物；
[0014]其中，步骤(S1)和步骤(S2)对应的反应路线如下：
[0015][0016]作为本专利技术的进一步优选，所述步骤(S1)中，所述2,2
‑
二甲氧基乙醛与所述环己烯酮的物质的量比为1：1
–
2：1；所述环己烯酮与所述有机碱的物质的量比为1：1
–
2：1。
[0017]作为本专利技术的进一步优选，所述步骤(S3)中，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟甲烷磺酸铋、三氟乙酸、醋酸中的任意一种。
[0018]作为本专利技术的进一步优选，所述步骤(S3)中，所述Morita
‑
Baylis
‑
Hillman醋酸酯与所述伯胺的摩尔比为1：1
–
2：1。
[0019]作为本专利技术的进一步优选，所述步骤(S1)、所述步骤(S2)和所述步骤(S3)中，所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙腈、乙酸丁酯、柠檬烯、碳酸二乙酯、四氢呋喃中的任意一种。
[0020]作为本专利技术的进一步优选，所述步骤(S1)中，所述有机碱为三乙烯二胺、咪唑、1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、三乙胺中的任意一种。
[0021]通过本专利技术所构思的以上技术方案，与现有技术相比，本专利技术N
‑
取代吲哚衍生物的制备，是将环己烯酮与2,2
‑
二甲氧基乙醛衍生化的Morita
‑
Baylis
‑
Hillman醋酸酯，与伯胺通过[4+1]环化芳构化反应制备得到的。
[0022]本专利技术利用环己烯酮、2,2
‑
二甲氧基乙醛和伯胺为原料，在反应溶剂中进行反应，合成N
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取代吲哚衍生物；基于本专利技术，尤其可以将2,2
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二甲氧基乙醛与环己烯酮的物质的量比控制为1：1
–
2：1，将环己烯酮与有机碱的物质的量比控制为1：1
–
2：1，将Morita
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备N
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取代吲哚衍生物的方法，其特征在于，该方法是先将环己烯酮与2,2
‑
二甲氧基乙醛通过Morita
‑
Baylis
‑
Hillman反应得到Morita
‑
Baylis
‑
Hillman醋酸酯，然后再将Morita
‑
Baylis
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Hillman醋酸酯与伯胺通过[4+1]环化芳构化得到N
‑
取代吲哚衍生物；其中，Morita
‑
Baylis
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Hillman醋酸酯与伯胺的反应式如下：式中，RNH2代表芳香胺或者脂肪胺。2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：(S1)将2,2
‑
二甲氧基乙醛、环己烯酮和有机碱在温度不高于40℃的温度条件下、于溶剂中反应48
–
72小时，分离得到Morita
‑
Baylis
‑
Hillman醇；(S2)将Morita
‑
Baylis
‑
Hillman醇、三乙胺和醋酸酐以及引发剂在溶剂中反应25
–
60分钟，反应结束后分离得到Morita
‑
Baylis
‑
Hillman醋酸酯；(S3...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾彦龙，韩菊青，李明浩，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：