一种噁拉戈利钠杂质及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，公开了结构如式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质。本发明专利技术还公开了所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法，包括：以化合物Ⅱ和化合物Ⅲ为原料，以碱为缚酸剂，在只存在缩合剂的条件下或同时存在缩合剂和活化剂的条件下，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ发生缩合反应得到式Ⅰ所示的噁拉戈利钠。本发明专利技术还公开了所述的噁拉戈利钠杂质在噁拉戈利钠检测的用途，优选作为噁拉戈利钠质量研究的杂质对照品的用途。用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
一种噁拉戈利钠杂质及其制备方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种噁拉戈利钠杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]噁拉戈利钠(elagolixsodium)，化学名为(R)
‑4‑
[[2
‑
[5
‑
(2
‑
氟
‑3‑
甲氧基苯基)
‑3‑
[2
‑
氟
‑6‑
(三氟甲基)
‑
苄基]‑4‑
甲基
‑
2,6
‑
二氧代
‑
3,6
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基]‑1‑
苯乙基]氨基]丁酸钠，由AbbVie公司与Neurocrine Biosciences Inc共同研发，于2018年7月24日经美国FDA批准上市，商品名Orilissa，临床上用于治疗子宫内膜异位症(EMs)及缓解其相关的疼痛症状。它是10年来首个被批准的口服非肽类促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗药，通过竞争性结合下丘脑
‑
垂体
‑
性腺轴中垂体的GnRH受体，可逆地阻断GnRH信号在下丘脑
‑
垂体
‑
性腺轴中的传递，从而抑制黄体素及促卵泡激素的释放，最终降低卵巢中雌激素及黄体酮的分泌，缓解疼痛症状。噁拉戈利钠在体内稳定性较强，不易被酶解，不良反应轻微，是近10年来该适应证药物治疗的一项重要突破。
[0003]噁拉戈利钠杂质对噁拉戈利钠的深入研究具有重要意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种噁拉戈利钠杂质，为噁拉戈利钠的质量研究提供杂质对照品。
[0005]本专利技术的第二个目的是提供一种噁拉戈利钠杂质的制备方法
[0006]本专利技术的第三个目的是提供噁拉戈利钠杂质在检测噁拉戈利钠方面的应用。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]结构如式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质：
[0009][0010]一种结构如式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质的制备方法，合成路线如下：
[0011][0012]包括：以化合物Ⅱ和化合物Ⅲ为原料，以碱为缚酸剂，在只存在缩合剂的条件下或同时存在缩合剂和活化剂的条件下，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ发生缩合反应得到式Ⅰ所示的噁拉戈利钠。
[0013]化合物Ⅱ，化学名称为：3
‑
[(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
苯基乙基]‑5‑
(2
‑
氟
‑3‑
甲氧基苯基)
‑1‑
[[2
‑
氟
‑6‑
(三氟甲基)苯基]甲基]‑6‑
甲基
‑
2,4(1H,3H)
‑
嘧啶二酮
·
盐酸盐。
[0014]化合物Ⅲ为噁拉戈利，其化学名称为：R
‑4‑
((2
‑
(5
‑
(2
‑
氟
‑3‑
甲氧基苯基)
‑3‑
((2
‑
氟
‑6‑
(三氟甲基)苯甲基)
‑4‑
甲基
‑
2,6
‑
二氧代
‑
2,3
‑
二氢嘧啶
‑
1(6H)
‑
基
‑1‑
苯乙基)氨基)正丁酸。
[0015]化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1。
[0016]单独使用缩合剂，会使得反应转化较慢，收率较低，因此本专利技术同时使用缩合剂和活化剂。化合物Ⅱ与缩合剂的摩尔比为1:(0.5～3.0)，优选为1:(1.0～1.6)；化合物Ⅱ与活化剂的摩尔比为1:(0.5～3.0)，优选为1:(1.0～1.6)。具体而言，化合物Ⅱ与缩合剂、活化剂的摩尔比可以但不局限于1:1.0:1.0、1:1.1:1.1、1:1.2:1.2、1:1.3:1.3、1:1.4:1.4、1:1.5:1.5或1:1.6:1.6。
[0017]所述的缩合剂为碳二亚胺型缩合剂或盐型缩合剂。与盐型缩合剂相比，本专利技术反应体系采用碳二亚胺型缩合剂时，反应时间较长，转化率较低，盐型缩合剂更适合噁拉戈利钠杂质的制备，因此，所述的缩合剂优选为盐型缩合剂。
[0018]所述的碳二亚胺型缩合剂为1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC
·
HCl)、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺(DIC)等；所述的盐型缩合剂为O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N
′
,N
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O
‑
(苯并三氮唑
‑1‑
基)
‑
二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O
‑
(5
‑
氯苯并三氮唑
‑1‑
基)
‑
二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O
‑
(苯并三氮唑
‑1‑
基)
‑
二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTU)、1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、苯并三氮唑
‑1‑
基氧
‑
三(二甲胺基)鏻鎓六氟磷酸盐(BOP)中的一种或多种。
[0019]所述的活化剂为4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)、1
‑
羟基
‑7‑
偶氮苯并三氮唑(HOAt)、1
‑
羟基苯并三氮唑(HOBt)中的一种或多种，优选为HOAt或HOBt。
[0020]在一种优选方案中，所述的缩合剂为HATU或PyBOP；所述的活化剂为HOAt或HOBt。
[0021]在另一种更优选方案中，所述的缩合剂为HATU，所述的活化剂为HOAt。
[0022]化合物Ⅱ为盐酸盐形态，在制备化合物Ⅰ时，反应体系需要加入碱。所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、三乙胺、N,N
’‑
二异丙基乙胺等；优选为三乙胺、N,N
’‑
二异丙基乙胺；更优选为N,N
’‑
二异丙基乙胺。
[0023]化合物Ⅱ和碱的摩尔比为1:1.0～3.0，优选1:1.2～2.0。
[0024]缩合反应采用的反应溶剂可以选自但不局限于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N
’‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构如式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质：2.一种权利要求1所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法，其特征在于：合成路线如下：包括：以化合物Ⅱ和化合物Ⅲ为原料，以碱为缚酸剂，在只存在缩合剂的条件下或同时存在缩合剂和活化剂的条件下，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ发生缩合反应得到式Ⅰ所示的噁拉戈利钠。3.根据权利要求2中所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法，其特征在于：化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1；化合物Ⅱ与缩合剂的摩尔比为1:(0.5～3.0)，优选为1:(1.0～1.6)；化合物Ⅱ与活化剂的摩尔比为1:(0.5～3.0)，优选为1:(1.0～1.6)。4.根据权利要求2或3所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法，其特征在于：所述的缩合剂为碳二亚胺型缩合剂或盐型缩合剂；所述的碳二亚胺型缩合剂为1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺、N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺；所述的盐型缩合剂为O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N
′
,N
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯、O
‑
(苯并三氮唑
‑1‑
基)
‑
二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O
‑
(5
‑
氯苯并三氮唑
‑1‑
基)
‑
二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O
‑
(苯并三氮唑
‑1‑
基)
‑
二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、1H
‑
苯并三唑
‑1‑
基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、苯并三氮唑
‑1‑
基氧
‑
三(二甲胺基)鏻鎓六氟磷酸盐中的一种或多种；所述的活化剂为4
‑
二甲氨基吡啶、1
‑
羟基
‑7‑
偶氮苯并三氮唑、1
‑
羟基苯并三氮唑中的一种或多种，优选为1
‑
羟基
‑7‑
偶氮苯并三氮唑或1
‑
羟基苯并三氮唑。5.根据权利要求2所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、三乙胺、N,N
’‑
二异丙基乙胺；优选为三乙胺、N,N
’‑
二异丙基乙胺；化合物Ⅱ和碱的摩尔比为1:1.0～3.0，优选1:1.2～2.0。6.根据权利要求2所述的噁拉戈...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴云登，万辉，谢俊，徐向阳，杨俊，田丽娟，黄春玉，张蕙，李剑，
申请(专利权)人：金陵药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：