一种嘧啶类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种嘧啶类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用，该抑制剂结构式为：制备方法具体为：将取代的苯甲醛、乙醛和吡啶形成反应体系，反应后经后处理得到式(II)中间体；取式(II)中间体溶于有机溶剂中和锌粉形成反应体系，反应后得到式(III)中间体；取式(III)中间体溶于有机溶剂中加入三溴化磷形成反应体系，反应后经后处理得到式(IV)中间体；将取代的苯乙胺、氯乙酰氯、三乙胺形成反应体系，反应后经后处理得到式(V)中间体；取式(V)中间体在碱性条件下与4,6

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种嘧啶类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]神经氨酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，在病毒感染时水解宿主细胞表面的唾液酸与糖蛋白之间糖苷键，促使成熟的病毒从被感染的细胞表面释放出来从而继续感染新的细胞。同时可阻止子代病毒粒子从宿主细胞释放后发生凝聚，还可水解呼吸道黏膜中的唾液酸，从而阻止子代病毒颗粒灭活，促进病毒在呼吸道中的传播，在病毒的复制和感染周期中发挥了重要作用，因此神经氨酸酶是抗流感病毒药物研发设计的重要靶点之一。
[0003]目前，美国FDA批准的抗流感病毒的药物仅有6个，2个M2质子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚烷乙胺)、3个神经氨酸酶抑制剂(扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦)和1个RNA依赖RNA聚合酶抑制剂(索夫鲁扎)。以神经氨酸酶为靶点开发的抗流感病毒药物根据结构可分为以下几类：环己烯类、环戊烷类、吡喃类、吡咯烷类、苯甲酸衍生物类以及天然提取物等。
[0004]近年来，由于神经氨酸酶抑制药物广泛应用于临床，己经有耐药病毒株出现，达菲由于是口服制剂，应用最为广泛，但病毒耐药性也最为严重，且达菲的生产原料极其昂贵，合成工艺复杂，而扎那米韦、帕拉米韦和拉尼米韦也有耐药病毒株开始出现。因此，开发新型、高效、安全的神经氨酸酶抑制剂仍是目前抗流感病毒领域的研究热点。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种嘧啶类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用。
[0006]本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种嘧啶类神经氨酸酶抑制剂，该抑制剂具有式(I)所示的化学结构式：
[0007][0008]其中，R1选自如下结构式中的任意一种：
[0009](X＝F、Cl、Br或I)、
[0010]R2选自如下结构式中的任意一种：
[0011][0011](X＝F、Cl、Br或I)、
[0012][0012][0013]优选地，R1选自如下结构式中的任意一种：
[0014][0015]R2选自如下结构式中的任意一种：
[0016][0017]进一步优选地，所述的抑制剂具有如下化学结构式中的一种：
[0018][0019]一种上述嘧啶类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
[0020](1)将取代苯甲醛、乙醛和有机溶剂形成反应体系，反应后经后处理得到式(II)中间体；
[0021](2)取步骤(1)得到的式(II)中间体溶于有机溶剂中和锌粉形成反应体系，反应后得到式(III)中间体；
[0022](3)取步骤(2)得到的式(III)中间体溶于有机溶剂中加入三溴化磷形成反应体系，反应后经后处理得到式(IV)所示的中间体；
[0023](4)将取代苯乙胺、氯乙酰氯、三乙胺形成反应体系，反应后经后处理得到式(V)中间体；
[0024](5)取步骤(4)得到的式(V)中间体在碱性条件下与4,6
‑
二羟基
‑2‑
巯基嘧啶反应后经后处理得到式(VI)所示的中间体；
[0025](6)取步骤(5)得到的式(VI)中间体在弱碱性条件下与步骤(3)得到的式(IV)中间体形成反应体系，反应后经后处理得到式(I)所示的嘧啶类神经氨酸酶抑制剂。
[0026]所述制备方法的方程式如下所示：
[0027][0028]优选地，步骤(1)中，反应的温度为25
‑
60℃，优选为25℃，反应的时间为8
‑
16h，优选为10h。
[0029]优选地，步骤(1)中，采用无水K2CO3作为催化剂，所述有机溶剂采用吡啶。
[0030]优选地，步骤(1)中，取代苯甲醛、乙醛、无水K2CO3和有机溶剂的添加量比为(20
‑
30)mmoL:(40
‑
100)mmoL:(30
‑
45)mmoL:(20
‑
60)mL，优选为20mmoL:40mmoL:30mmmoL：20mL。
[0031]优选地，步骤(1)中，后处理的过程具体为：在反应体系中加入100mL蒸馏水，用浓盐酸调节pH至3，再向反应液中加入150mL乙酸乙酯进行萃取分液操作，取有机相，再将有机相进行减压蒸馏得到式(II)中间体的粗产物，柱层析得到纯净的式(II)中间体。
[0032]优选地，步骤(2)中，反应的温度为0
‑
40℃，优选为25℃，反应的时间为9.5
‑
24h，优选为12h。
[0033]优选地，步骤(2)中，采用锌粉和氯化铵体系进行还原，所述有机溶剂采用甲醇。
[0034]优选地，步骤(2)中，所述式(II)中间体、锌粉、氯化铵和有机溶剂的添加量比为(10
‑
30)mmoL:(10
‑
30)mmoL：(10
‑
100)mmoL：(20
‑
40)mL，优选为15mmoL:15mmoL：90mmoL：20mL。
[0035]优选地，步骤(3)中，反应的温度为0
‑
30℃，优选为25℃，反应的时间为9
‑
17.5h，优选为12h。
[0036]优选地，步骤(3)中，所述有机溶剂采用乙醚、乙腈、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷，优选为二氯甲烷。
[0037]优选地，所述式(III)中间体、三溴化磷和有机溶剂的添加量比为5mmoL：(1
‑
5)mmoL：(10
‑
20)mL，优选为5mmoL:2.5mmoL:15mL。
[0038]优选地，步骤(4)中，反应的温度为0
‑
35℃，优选为0℃，反应的时间为0.5
‑
2h，优选为1.5h。
[0039]优选地，步骤(4)中，萃取所用的有机溶剂采用丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷，优选为二氯甲烷。
[0040]优选地，步骤(4)中，所述取代苯乙胺、氯乙酰氯、三乙胺和萃取所用的有机溶剂的添加量比为5mmoL：(5
‑
5.5)mmoL：(5
‑
5.5)mmoL：(20
‑
50)mL，优选为5mmoL:5.1mmoL:5.1mmoL：30mL。
[0041]优选地，步骤(5)中，反应的温度为25
‑
65℃，优选为25℃，反应的时间为8
‑
12h，优选为10h。
[0042]优选地，步骤(5)中，碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾，优选为氢氧化钠；溶剂采用乙酸乙酯、甲醇、乙醇或蒸馏水，优选为蒸馏水。
[0043]优选地，步骤(5)中，所述式(V)中间体、4,6
‑
二羟基
‑2‑
巯基嘧啶、氢氧化钠和溶剂的添加量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂具有式(I)所示的化学结构式：其中，R1选自如下结构式中的任意一种：X＝F、Cl、Br或I、X＝F、Cl、Br或I、R2选自如下结构式中的任意一种：
X＝F、Cl、Br或I、X＝F、Cl、Br或I、2.根据权利要求1所述的嘧啶类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，R1选自如下结构式中的任意一种：
R2选自如下结构式中的任意一种：3.根据权利要求1所述的嘧啶类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述的抑制剂具有如下化学结构式中的一种：4.一种如权利要求1～3任一项所述的嘧啶类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：(1)将取代的苯甲醛、乙醛和有机溶剂形成反应体系，反应后经后处理得到式(II)中间体；(2)取步骤(1)得到的式(II)中间体溶于有机溶剂中和锌粉形成反应体系，反应后得到式(III)中间体；(3)取步骤(2)得到的式(III)中间体溶于有机溶剂中加入三溴化磷形成反应体系，反应后经后处理得到式(IV)所示的中间体；(4)将取代的苯乙胺、氯乙酰氯、三乙胺形成反应体系，反应后经后处理得到式(V)中间体；(5)取步骤(4)得到的式(V)中间体在碱性条件下与4,6
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二羟基
‑2‑
巯基嘧啶反应后经后处理得到式(VI)所示的中间体；(6)取步骤(5)得到的式(VI)中间体在弱碱性条件下与步骤(3)得到的式(IV)中间体形成反应体系，反应后经后处理得到式(I)所示的嘧啶类神经氨酸酶抑制剂。所述制备方法的方程式如下所示：
5.根据权利要求4所述的嘧啶类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应的温度为25
‑
60℃，反应的时间为8
‑
16h，采用无水K2CO3作为催化剂，所述有机溶剂采用吡啶；所述取代的苯甲醛、乙醛、无水K2CO3和有机溶剂的添加量比为(20
‑
30)mmoL:(40
‑
100)mmoL:(30
‑
45)mmoL:(20
‑
60)mL。6.根据权利要求5所述的嘧啶类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，后处理的过程具体为：在反应体系中加入蒸馏水，用浓盐酸调节pH，再向反应液中加入乙酸乙酯进行萃取分液操作，取有机相，再将有机相进行减压蒸馏得到式(II)中间体的粗产物，柱层析得到纯净的式(II)中间体。7.根据权利要求4所述的嘧啶类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应的温度为0
‑
40℃，反应的时间为9.5
‑
24h，采...

【专利技术属性】
技术研发人员：程利平，宋雪，张兴永，钟志坚，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：