作为甲状腺激素受体激动剂的被取代的三嗪酮类制造技术

本申请涉及调节甲状腺激素受体的活性的式(I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为甲状腺激素受体激动剂的被取代的三嗪酮类
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2020年1月13日提交的国际申请第PCT/CN2020/071741号和于2020年8月7日提交的国际申请第PCT/CN2020/107757号的权益和优先权，其中每一个的全部内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]背景
[0004]甲状腺激素对于正常生长和发育以及对于维持代谢体内平衡是至关重要的。甲状腺激素的循环水平受到下丘脑/垂体/甲状腺(HPT)轴中的反馈机制的严格调控。导致甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的甲状腺功能障碍清楚地表明，甲状腺激素对心脏功能、体重、代谢、代谢率、体温、胆固醇水平、骨和肌肉的维持以及行为发挥明显的作用。甲状腺激素刺激胆固醇代谢为胆汁酸，并且增强脂肪细胞对其他激素的脂解响应。甲状腺激素也影响心脏功能。例如，在患有甲状腺功能亢进的患者中观察到心动过速、增加的心博量、增加的心脏指数、心脏肥大、降低的外周血管阻力和增加的脉冲压力。
[0005]甲状腺激素的生物学活性由甲状腺激素受体(THR)介导。THR与充当配体诱导型转录因子的类视黄醇受体形成异二聚体。THR通过与DNA响应元件以及多种核共活化物(co
‑
activator)和核共阻遏物(co
‑
repressor)的相互作用来调控基因表达。甲状腺激素受体来源于两个单独的基因α和β。主要的甲状腺受体同种型是αl、α2、βl和β2。甲状腺激素受体亚型在其对特定的生物学响应的贡献方面可以不同。THRβ同种型主要在脑和肝组织中表达，并且负责HPT轴的反馈调控和降脂作用。THRα同种型选择性活化与心脏和骨的不良作用相关。因此，在肝组织中THRβ同种型的选择性活化是合意的。
[0006]甲状腺激素的治疗有益作用包括增加代谢率、耗氧量和热量产生，并且从而减轻体重、降低LDL和提高HDL。甲状腺的紊乱通常用激素替代来治疗，通过施用天然存在的甲状腺激素或模拟甲状腺激素的作用的拟甲状腺激素类似物。
[0007]对避免甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的不期望的作用同时维持甲状腺激素的有益作用的甲状腺激素类似物的开发将为患有代谢疾病诸如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病和其他紊乱和疾病诸如肝脂肪变性和NASH、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌、甲状腺疾病以及相关紊乱和疾病的患者开辟新的治疗途径。因此，对于具有甲状腺激素的有益作用同时避免不期望的作用的新颖的甲状腺激素类似物化合物存在需求。本申请解决了这样的需求。
[0008]概述
[0009]本申请提供了新颖的甲状腺激素受体配体，其可用于治疗由甲状腺激素调控的疾病或紊乱，诸如本文描述的疾病或紊乱，包括但不限于肥胖、超重状况、高脂血症(例如，严重的高甘油三酯(SHTG)、家族性部分脂肪营养不良(FPLD)、家族性乳糜微粒血症综合征(familial chylomicronemia syndrome)(FCS)、黄瘤、家族性异常β脂蛋白血症/低脂蛋白血症Ⅲ型(familial dysbetalipoproteinemia/hypolipoproteinemia type III)、高脂蛋白血症、谷固醇血症)、鞘脂代谢疾病、甲状腺疾病(例如，桥本氏病、甲状腺炎、甲状腺发育不全、先天性甲状腺功能减退、遗传性甲状腺激素结合蛋白异常)、甲状腺功能减退、甲状腺
癌以及相关的紊乱和疾病，诸如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性、肝纤维化、高胆固醇血症(hypercholesteremia)、家族性高胆固醇血症(hypercholesterolemia)(HeFH/HoFH)、X
‑
连锁肾上腺脑白质营养不良(X
‑
ALD)、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、抑郁症、骨质疏松症、心律失常、青光眼、充血性心力衰竭和胰腺炎。
[0010]本申请的第一方面涉及一种式(I
’
)或式(I)的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R
O
、R1、R2、R3、R4、L、X1、X2和X3是如下文详细描述的。
[0013]本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0014]本申请的另一个方面涉及一种治疗由甲状腺激素调控的疾病或紊乱的方法，所述疾病或紊乱包括但不限于肝病、代谢疾病、甲状腺疾病和心血管疾病，诸如本文描述的疾病或紊乱。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0015]本申请的另一个方面涉及一种治疗肝病的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0016]本申请的另一个方面涉及一种治疗代谢疾病的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0017]本申请的另一个方面涉及一种治疗心血管疾病的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
[0018]本申请的另一个方面涉及一种减少纤维化(例如，肝纤维化)的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(I
’
)或式(I)的化合物或其药学上可接受的
盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(I
’
)或式(I)的化合物或其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I
’
)或式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：R
O
是H或(C1–
C4)烷基；X1、X2和X3各自独立地是CR
X
或N，其中X1、X2和X3中的至多一个是N；每个R
X
独立地是H、(C1–
C4)烷基、CN、F、Cl或(C3–
C8)环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或更多个R8取代，其中当X1、X2和X3中的一个是N且L是CH2时，则R
X
不是(C3–
C8)环烷基；L是CH2、NH、N((C1–
C4)烷基)、S(O)2或O；R1是CH2F、CHF2、CF3、Cl、NH2或CN，或者当X1、X2和X3中的一个是N时，R1是H、(C1–
C4)烷基、CH2F、CHF2、CF3、Cl、NH2或CN；R2和R3各自独立地是H、F、Cl或CH3；R4是(CH2)0‑3S(O)2R4’
、S(O)2NR4’
R
4”、C(O)NR4’
R
4”、(C1–
C4)烷基或(C3–
C6)环烷基，其中当X1、X2和X3中的一个是N且L是CH2时，则R4不是(C3–
C6)环烷基，并且其中当R1是CN时，则R4不是(C1–
C4)烷基；R4’
和R
4”各自独立地是H、(C1–
C4)烷基、(C3–
C
15
)环烷基、或包含1个至3个选自N、O和S的杂原子的3元至10元杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或更多个(CH2)
y
R5取代，其中当R4是S(O)2R4’
时，R4’
不是H；或者R4’
和R
4”与它们被附接至的氮原子一起形成3元至10元杂环，所述3元至10元杂环任选地包含1个至3个选自N、O和S的另外的杂原子并且任选地被一个或更多个(CH2)
y
R5取代；每个R5独立地是F、Cl、OH、(C1–
C4)烷基、(C1–
C4)烷氧基、氧代、CN、(C3–
C6)环烷基、包含一个3元至6元环和1个至3个选自N、O和S的杂原子的杂环基、NR6R6’
、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6’
、S(O)2R7或S(O)2NR6R6’
，其中每个环烷基或杂环基任选地被F、Cl、OH、(C1–
C4)烷基、(C1–
C4)烷氧基、CN、NR6R6’
、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6’
、S(O)2R7或S(O)2NR6R6’
取代；或者当y是0时，两个R5与它们被附接至的一个原子或更多个原子一起能够任选地形成3元至6元环，所述3元至6元环任选地被F、Cl、OH、(C1–
C4)烷基、(C1–
C4)烷氧基、CN、NR6R6’
、NR6S(O)2R7、NR6C(O)R7、C(O)R7、C(O)NR6R6’
、S(O)2R7或S(O)2NR6R6’
取代；每个R6和R6’
独立地是H、(C1–
C8)烷基或(C3–
C
10
)环烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或更多个R8取代；或者R6和R6’
与它们被附接至的氮原子一起形成3元至6元杂环，所述3元至6元杂环任选地包含一个选自N、O和S的另外的杂原子并且任选地被一个或更多个R8取代；每个R7独立地是H、(C1–
C8)烷基或(C3–
C
10
)环烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或更多个R8取代，其中当R5是S(O)2R7或NR6S(O)2R7时，R7不是H；
每个R8独立地是卤素、NO2、NH2、CN、NH((C1–
C4)烷基)、N((C1–
C4)烷基)2、OH、氧代、(C1–
C4)烷基或(C1–
C4)烷氧基，其中当R
X
、R6或R6’
是烷基时，R8不是氧代；并且y是0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是N，并且X2和X3各自是CR
X
。3.根据权利要求1所述的化合物，其中X2是N，并且X1和X3各自是CR
X
。4.根据权利要求1所述的化合物，其中X3是N，并且X1和X2各自是CR
X
。5.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2和X3各自是CR
X
。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中每个R
X
是H。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中至少一个R
X
是(C1–
C4)烷基、CN、F、Cl或(C3–
C8)环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或更多个R8取代。8.根据权利要求1
‑
5和7中任一项所述的化合物，其中至少一个R
X
是任选地被一个或更多个R8取代的(C1–
C4)烷基。9.根据权利要求1
‑
5和7中任一项所述的化合物，其中至少一个R
X
是CN。10.根据权利要求1
‑
5和7中任一项所述的化合物，其中至少一个R
X
是F或Cl。11.根据权利要求1
‑
5和7中任一项所述的化合物，其中至少一个R
X
是任选地被一个或更多个R8取代的(C3–
C8)环烷基。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中L是S(O)2或O。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中L是S(O)2。14.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中L是O。15.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中L是CH2、NH或N((C1–
C4)烷基))。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中R1是CH2F、CHF2、CF3、Cl或NH2。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，其中R1是CHF2、CF3或Cl。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中R1是CHF2或CF3。19.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中R1是CN。20.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中当X1、X2和X3中的一个是N时，R1是H或(C1–
C4)烷基。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，其中R2和R3各自是H。22.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，其中R2和R3中的一个是H，并且另一个是F、Cl或CH3。23.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，其中R2和R3各自独立地是F、Cl或CH3。24.根据权利要求1
‑
20和23中任一项所述的化合物，其中R2和R3各自独立地是F或Cl。25.根据权利要求1
‑
20、23和24中任一项所述的化合物，其中R2和R3各自是Cl。26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中R4是(CH2)0‑3S(O)2R4’
、S(O)2NR4’
R
4”或C(O)NR4’
R
4”。27.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，其中R4是S(O)2NR4’
R
4”或C(O)NR4’
R
4”。28.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的化合物，其中R4是S(O)2NR4’
R
4”。29.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中R4是(C1–
C4)烷基。30.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中R4是(C3–
C6)环烷基。31.根据权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物，其中R4’
和R
4”各自是H。
32.根据权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物，其中R4’
和R
4”各自独立地是(C1–
C4)烷基、(C3–
C
15
)环烷基、或包含1个至3个选自N、O和S的杂原子的3元至10元杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或更多个(CH2)
y
R5取代。33.根据权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物，其中R4’
和R
4”中的一个是H，并且另一个是(C1–
C4)烷基、(C3–
C
15
)环烷基、或包含1个至3个选自N、O和S的杂原子的3元至10元杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或更多个(CH2)
y
R5取代。34.根据权利要求1
‑
28和33中任一项所述的化合物，其中R4’
和R
4”中的一个是H，并且另一个是任选地被一个或更多个(CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：周敬业，朱久香，郑明伟，
申请(专利权)人：上海诚益生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：