可用于调节AhR信号传导的吡啶并嘧啶衍生物制造技术

本公开涉及式(I)化合物。式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物、式(V)化合物、式(VI)化合物、式(VII)化合物，具体地在AhR情况下的抑制剂，包括其中任一种的药物调配物，所述化合物或组合物在治疗，具体地治疗癌症中的用途。用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于调节AhR信号传导的吡啶并嘧啶衍生物
[0001]本专利技术涉及如本文所述和定义的通式(I)化合物、用于制备所述化合物的方法、包括所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物和药物组合物的用途，所述化合物和药物组合物作为单独药剂或与其它活性成分组合，用于治疗或预防疾病，具体地癌症或免疫功能失调的病状或与异常AhR信号传导相关联的其它病状。此类化合物还可以用于扩增造血干细胞(HSC)，以及在自体或同种异体移植中使用HSC来治疗患有遗传免疫疾病和自身免疫疾病以及各种造血病症的患者。

技术介绍

[0002]芳烃受体(AhR)是配体活化因子，其所属的家族为碱性螺旋
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环
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螺旋
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Per/ARNT/Sim家族。在配体在细胞质中结合后，AhR与其复合物以及Hsp90和AhR相互作用蛋白XAP2解离，从而使连接的AhR易位到细胞核。在细胞核中，AhR与AhR核转位子(ARNT)二聚，然后与异型生物质应答元件(XRE)结合，从而促进许多不同组织中的大量靶基因的上调或下调。AhR以与环境毒素结合并且诱导细胞色素P450家族的各个成员，包含消除其所需的CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1而闻名。异型生物质对AhR的活化已经证明，此受体在一系列生理过程中发挥作用，所述生理过程包含胚胎发生、肿瘤发生和发炎(Esser和Rannug，《药物综述(Pharmacol Rev)》2015，67：259；Roman等人，《药物疗法(Pharmacol Ther)》2018，185：50)。
[0003]AhR在包含树突状细胞、巨噬细胞、T细胞、NK细胞和B细胞的许多免疫细胞类型中表达并且在免疫调节中发挥重要作用(Quintana和Sherr，《药物综述》，2013，65：1148；Nguyen等人，《免疫学前沿(Front Immunol)》，2014，5：551)。经典外源性AhR激动剂，如2，3，7，8
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四氯二苯并
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对
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二噁英(TCDD)的毒性/不良作用是众所周知的并且包含深刻的免疫抑制和对恶性肿瘤的引发(Esser等人，《免疫学趋势(Trends Immunol)》，2009，30：447；Feng等人，《生物化学与生物物理学学报(Biochimica et Biophysica Acta)》，2013，1836：197)。AhR激动剂对免疫细胞的生理作用包含促进调节性T细胞(Treg)生成(Pot，《瑞士医学周刊(Swiss Med Wkly)》，2012，142：w13592)、调节Th17细胞分化和活化(Baricza等人，《细胞和分子生命科学(Cell Mol Life Sci)》，2016，73：95)和刺激白细胞介素
‑
22(IL
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22)表达和/或从人活化的外周血单核细胞和T细胞中释放(Ramirez等人，《欧洲免疫学杂志(Eur J Immunol)》，2010，40：2450；Effner等人，《科学报告(Sci Rep)》，2017，7：44005)。AhR还调节抗原呈递细胞，如树突状细胞和巨噬细胞的功能。AhR活化会降低II类主要组织相容性复合体和共刺激分子的表达并且还会降低通过树突状细胞进行的Th1和Th17极化细胞因子的产生(Mezrich等人，《免疫学杂志(J Immunol)》，2010，185：3190；Nguyen等人，《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)》，2010，107：19961；Quintana等人，2010《美国国家科学院院刊》，107：20768)。事实上，AhR活化会增强DC促进Treg分化的能力(Jurado
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Manzano等人，2017，《免疫学快报(Immunol Lett)》，190：84)。
[0004]除了异型生物质外，AhR还可以结合色氨酸降解的代谢产物，包含犬尿氨酸(KYN)和犬尿酸(KYNA)。吲哚胺2，3双加氧酶1和2(IDO1/IDO2)以及色氨酸2，3
‑
双加氧酶2(TDO2)催化KYN代谢途径的重要步骤并且在免疫细胞(IDO1)和一系列癌细胞(IDO1和TDO2)中表达
(Pilotte等人，《美国国家科学院院刊》2012，109：2497)。作为刺激免疫系统识别和消除癌细胞的潜在新治疗，IDO1的抑制剂已经吸引了广泛兴趣(Cheong和Sun，《药理科学趋势(Trends Pharmacol Sci)》，2018，39：307)。传统上，IDO1的免疫抑制作用主要归因于色氨酸的水平降低，所述色氨酸会活化激酶GCN2(一般性调控阻遏2)并且会抑制肿瘤引流淋巴结和肿瘤微环境两者中的T细胞增殖/活化。更最近地，很明显IDO抑制剂的功效中的一些功效可能是AhR激动剂的产生减少的结果。这些内源产生的AhR激动剂已经示出了会引发对免疫细胞的一系列影响，包含上调树突状细胞中的IDO1(Julliard等人，《免疫学前沿》，2014，5：458)、抑制人T细胞增殖(Frumento等人，《实验医学期刊(J Exp Med)》2002；196：459；Terness等人，《实验医学期刊》，2002；196：447；Opitz等人，《自然(Nature)》，2011，478：197)以及上调细胞毒性T淋巴细胞中PD
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1表达(Liu等人，《癌症细胞(Cancer Cell)》，2018；33：480)。如上所突出的，IDO1不是内源性AhR激动剂的唯一来源。TDO2主要在肝脏中表达，但其在一些癌症中也会组成性地表达，显著地在恶性神经胶质瘤、肝细胞癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、肺癌和结肠直肠癌(Opitz等人，《自然(Nature)》，2011，478：197；Pilotte等人，《美国国家科学院院刊》，2012，109：2497；D
′
Amato等人，《癌症研究(Cancer Res)》，2015，75(21)：4651；Hsu等人，《肿瘤靶标(Oncotarget)》，2016，7(19)：27584；Chen等人，《疾病标志(Dis Markers)》，2016，2016：8169724)。此类数据表明，AhR拮抗剂可能比选择性IDO
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1抑制剂具有更广泛的功效，因为无论其来源如何，其都会减弱内源性AhR激动剂信号传导。最近发现的另一种酶即白细胞介素
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4诱导1(IL4I1)能够产生内源性AhR激动剂(Sadik等人，《细胞(Cell)》，2020，182：10)，这一断言得到更多重视。
[0005]除了其对免疫细胞的影响之外，此类内源性激动剂还牵扯通过对肿瘤的直接影响的癌进展。例如，KYN增加人胶质母细胞瘤细胞存活和迁移(Opitz等人，《自然》，2011，478：197)。几项其它研究也牵扯癌症进展中的环境配体不存在的情况下的AhR。AhR阻遏物(AHRR)蛋白在几种人类癌症中充当肿瘤抑制基因(Zu本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物其中：Y为任选地包括1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元环，所述5元或6元环被R5和R6取代；R1为H、C1‑3烷基、(
‑
CH2)pCN、
‑
COC1‑3烷基、
‑
CO(CH2)qNR7R8、
‑
SO2C1‑3烷基、
‑
SO2NR7R8、
‑
(CH2)qPh、
‑
C(O)Z；R2为H或C1‑3烷基；R3为H或C1‑3烷基；R4为具有至少一个选自N、O或S的杂原子的9元或10元杂芳基(如吲哚
‑3‑
基或苯并咪唑
‑2‑
基)，所述9元或10元杂芳基具有取代基R9和R
10
；R5为H、羟基、卤素(如F、Cl)、CN、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基(如OMe)、C1‑2卤代烷基(如CF3)、C1‑3烷基(OH)、
‑
CO(CH2)qNR7R8、
‑
SO2C1‑3烷基、
‑
SO2NR7R8，R6为H、羟基、卤素(如F、Cl)、CN、C1‑3烷基、
‑
CO(CH2)qNR7R8、
‑
SO2C1‑3烷基、
‑
SO2NR7R8，R7为H或C1‑3烷基，如
‑
CH3；R8为H或C1‑3烷基，如
‑
CH3；R9为H、羟基、卤素(如F、Cl)、CN、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基(如OMe)、C1‑2卤代烷基(如CF3)、C1‑3烷基(OH)、
‑
CO(CH2)qNR7R8、
‑
SO2C1‑3烷基或
‑
SO2NR7R8，R
10
为H、羟基、卤素(如F、C1)、CN、C1‑3烷基、
‑
CO(CH2)qNR7R8、
‑
SO2C1‑3烷基或
‑
SO2NR7R8，R
11
为H或C1‑3烷基(如
‑
CH3)；X为CH2、S、
‑
SO2、NR
11
或O；Z为具有至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1个或2个氮的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地具有一个或两个选自羟基、卤素(...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：捷豹治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：