一种高效利伐沙班原料药制备工艺制造技术

本发明专利技术属于化学药物合成领域，具体公开了一种利伐沙班原料药制备工艺，以(S)

【技术实现步骤摘要】
一种高效利伐沙班原料药制备工艺


[0001]本专利技术属于化学药物合成领域，具体公开了一种利伐沙班原料药制备工艺。

技术介绍

[0002]利伐沙班，分子式C
19
H
18
ClN3O5S；分子量：435.88，结构式如下：
[0003][0004]利伐沙班(Rivaroxaban),化学名为：5
‑
氯
‑
N
‑
(((5S)
‑2‑
氧代
‑3‑
(4
‑
(3
‑
氧代吗啉
‑4‑
基)苯基)
‑
1,3
‑
恶唑啉
‑5‑
基)甲基)噻吩
‑2‑
甲酰胺，是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种小分子口服抗凝药，是全球第一个可以直接口服放入Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞，心绞痛等。血栓症，即局部血液凝块形成，动脉血栓会导致心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合征和外周动脉疾病等。而动静脉血栓是引发心血管疾病的发病和死亡的首要原因，同时也是癌症患者死亡的首要原因之一。抗血栓资料一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心，其中抗凝血是抗血栓子治疗的重要方法之一。因此寻找更加安全、高效的抗凝血药物在临床治疗上具有重要的意义。传统的抗凝药物肝素和华法林是治疗动脉、静脉血栓的常规方法，但是肝素为肠胃外给药，患者的依从性差，不适合长期使用。而利伐沙班是一种高选择性的可以直接口服的Xa因子抑制剂，它通过抑制凝血因子Xa中断凝血级联系统的内在和外在通路，进而抑制凝血酶的产生和血栓形成。
[0005]关于利伐沙班的制备，目前国内外已经开展了很多的研究。现有的公开的专利文献的方法制备得到的利伐沙班存在成本高，操作不易，收率低等问题，因此本文提出一种利伐沙班的制备方法，以解决现有技术制备得到的利伐沙班成本高、操作不易、收率低等问题。
[0006]专利号CN1262551由拜耳公司授权公开的路线如下：
[0007][0008]此路线的缺点是制备中间体b(4
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑3‑
吗啉酮)的难度大，收率低，反应过程中使用到昂贵的钯金属，成本高，且生茶过程中使用氢气，操作要求高，使得整个工艺操作性差，工艺成本高，不适合工业生产。
[0009]公开号为W02009023233公开利用吗啉和对氟硝基为起始原料，经过缩合反应得到吗啉硝基苯，再在高锰酸钾的作用下经过氧化反应得到4
‑
吗啉酮基硝基苯，经催化加氢等步骤，最后与5
‑
氯噻吩
‑2‑
酰氯在吡啶的催化下制得利伐沙班，其反应路线如下：
[0010][0011]但是此种方法由于路线比较长，导致总收率偏低，且此种方法成本高，操作也繁琐。
[0012]专利CN201210298440.0制备利伐沙班的方法是以4
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑3‑
吗啉酮与氯甲酸酯反应得到化合物Ⅱ，将化合物Ⅰ与Ⅱ反应，经过调节其酸碱度得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ与亚硫酰氯反应得到化合物
Ⅴ
利伐沙班，其合成路线如下：
[0013][0014]在此方法中，合成化合物Ⅲ与
Ⅴ
的时间较长，合成过程中操作繁琐，不太适合工业化生产。
[0015]专利CN201410674498.X公开了一种由4
‑
(4
‑
(5
‑
(氨基甲基)
‑2‑
氧基噁唑烷
‑3‑
基)苯基)吗啉基
‑3‑
酮与丙酮混合，加入碳酸钠溶液，在0～10℃下滴加5
‑
氯
‑
噻吩
‑2‑
酰氯再经过搅拌，过滤洗涤滤饼得到利伐沙班。此合成方法操作繁琐，在工业生产上操作不便。
[0016]公开号为CN101415694A公开了一种由吗啉基氟苯基氨基甲酸酯与(S)
‑1‑
氯
‑3‑
(亚苄基氨基)
‑
丙
‑2‑
醇反应进而引入手性噁唑烷酮结构。但在此方法中，其中间体的合成过程中出现操作要求高，反应步骤多，导致最后产率低。
[0017]公开号为WO01/47919公开了一种从4
‑
(4
‑
氨基苯基)
‑3‑
吗啉酮(1)制备利伐沙班的方法，其合成路线如下：
[0018][0019]但是，此反应路线反应时产生的杂质不易分离，需要用柱色谱来进行分离提纯，且一些原料不易回收利用，因此此方案不适合大规模生产利伐沙班。
[0020]专利W03013118130制备利伐沙班的方法是以硼酸或其衍生物作为催化剂，化合物盐酸盐与5
‑
氯噻吩
‑2‑
甲酸进行缩合反应，但是此方案反应时间长，收率低，且硼酸及其衍生物价格较高，因此成本比较高，不适合利伐沙班放大生产。
[0021]针对上述现有技术中的问题，本专利技术公开了一种利伐沙班原料药制备工艺，制备
过程的杂质少、收率高、提高了产品纯度并且高于中国药典中的含量要求，降低了生产成本，具有广泛应用的市场前景。

技术实现思路

[0022]针对上述缺点，本专利技术公开了一种利伐沙班原料药制备工艺，产品收率高，纯度好，反应过程温和可控，所用原料经济易购，十分适合工艺放大生产。
[0023]本专利技术的技术方案如下：
[0024]一种利伐沙班原料药制备工艺，包括以下步骤：
[0025]S1、4
‑
(4
‑
氨基苯基)吗啉
‑3‑
酮与(S)
‑
N缩水甘油邻苯二甲酰亚胺反应，生成中间体1；
[0026]S2、中间体1与N,N
‑
羰基二咪唑反应生成中间体2；
[0027]S3、中间体2与40％甲胺水溶液和三乙胺作用生成中间体3；
[0028]S4、5
‑
氯噻吩
‑2‑
甲酸与氯化亚砜反应生成中间体4,5
‑
氯噻吩
‑2‑
酰氯；
[0029]S5、中间体3与5
‑
氯噻吩
‑2‑
酰氯作用生成中间体5，得到产品利伐沙班。
[0030]所述反应流程如下式所示：
[0031][0032]所述步骤S3中中间体2与40％甲胺水溶液反应完毕后，还需降温加入浓盐酸调节pH＝1
‑
2，后加入三乙胺调节pH＝7
‑
9，以及用浓盐酸调节pH＝0.5
‑
2，析出白色固体。
[0033]进一步的，上述一种利伐沙班原料药制备工艺，所述步骤S1具体包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利伐沙班原料药制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：S1、(S)
‑
N缩水甘油邻苯二甲酰亚胺与4
‑
(4
‑
氨基苯基)吗啉
‑3‑
酮反应，生成中间体1：2
‑
((2R)
‑2‑
羟基
‑3‑
{[4
‑
(3
‑
氧代
‑4‑
吗啉基)苯基]氨基}丙基)
‑
1H
‑
异吲哚
‑
1,3(2H)
‑
二酮；S2、中间体1与N,N
‑
羰基二咪唑反应在碳酸钾缚酸剂作用下，生成中间体2：2
‑
({(5S)
‑2‑
氧代
‑3‑
[4
‑
(3
‑
氧代
‑4‑
吗啉基)苯基]
‑
1,3
‑
噁唑烷
‑5‑
基}甲基)
‑
1H
‑
异吲哚
‑
1,3(2H)
‑
二酮(氧代邻苯二甲酰亚胺)；S3、中间体2与40％甲胺水溶液反应，经过三乙胺和浓盐酸调节酸碱度，生成中间体3:4
‑
{4
‑
[(5S)
‑5‑
(氨基甲基)
‑2‑
氧代
‑
1,3
‑
噁唑烷
‑3‑
基]苯基}吗啉
‑3‑
酮盐酸盐；S4、5
‑
氯噻吩
‑2‑
羧酸与氯化亚砜以及极少量的DMF反应，生成中间体4：5
‑
噻吩
‑2‑
酰氯；S5、中间体3与5
‑
氯噻吩
‑2‑
酰氯以及在三乙胺作用下，生成产品利伐沙班；上述反应流程如下式所示：所述步骤S3中，中间体2与40％甲胺水溶液反应完毕后，还需降温加入浓盐酸调节pH＝1
‑
2，后加入三乙胺调节pH＝7
‑
9，以及用浓盐酸调节pH＝0.5
‑
2，析出白色固体。2.根据权利要求1所述的一种利伐沙班原料药制备工艺，其特征在于，所述步骤S1具体包括：1)室温下将4
‑
(4
‑
氨基苯基)吗啉
‑3‑
酮加入到异丙醇中，搅拌15min；2)上诉溶液中加入(S)
‑
N缩水甘油邻苯二甲酰亚胺搅拌10min；3)加入纯化水，降温度升至78℃保温反应，每隔1
‑
3小时取样监测，保温反应18
‑
20h直至反应完全。3.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐勇，
申请(专利权)人：湖南恒生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：