一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途，属于医药化学领域。该环状季铵盐衍生物的结构如式I所示。该环状季铵盐衍生物用于局部麻醉时起效快，单次给药后麻醉持续时间长，并且感觉神经阻滞时间显著大于运动神经阻滞时间，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，显著降低了现有技术中局麻药物的副作用，具有更好的安全性。本发明专利技术的环状季铵盐衍生物可用于制备安全的、具有长时间局部麻醉和选择性局部麻醉作用的药物，具有局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、神经损伤小、安全性高的优点。本发明专利技术为长效局部麻醉药物和选择性局部麻醉药物提供了一种新的选择。选择性局部麻醉药物提供了一种新的选择。选择性局部麻醉药物提供了一种新的选择。

【技术实现步骤摘要】
一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]局部麻醉药(Local anesthetics，简称局麻药)是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品。它是一种在动物或人意识清醒的条件下，在局部可逆的阻断感觉神经冲动产生与信号传导，使有关神经支配的部位出现暂时性感觉丧失，从而可逆的引起局部组织痛觉消失的一类药物。一般的，局麻药的作用局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。局部麻醉药通过直接抑制神经细胞和纤维膜上的相关离子通道，阻滞动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生局部麻醉作用。目前公认的局麻药作用机制，是阻断神经细胞膜上的电压门控性Na
+
通道，使神经冲动传导阻滞，从而产生局部麻醉作用。
[0003]临床目前所使用的局麻药均为不带电荷的疏水性化合物，因此容易通过扩散和渗透方式穿透细胞膜进入神经细胞达到钠通道的阻断位点。这些麻醉药阻断钠通道从而阻断神经元的兴奋性。但是，这些局部麻醉药分子虽然容易通过扩散进入神经细胞内发挥作用，但同时也容易通过扩散作用从给药部位迅速扩散，游离出神经细胞，导致局部麻醉作用无法长时间持续。即使加大使用剂量也只能在一定程度内延长局部麻醉时间，无法获得理想的长时间局部麻醉作用。目前临床常用的局部麻醉药物作用时间大多不超过4小时。由于传统局部麻醉药的作用维持时间较短，不得不使用镇痛泵来维持神经阻滞，采取椎管内、神经根、皮下等部位的置管，大大增加了医疗成本和感染的发生率。
[0004]另一方面，传统局部麻醉药物对神经的阻滞并不具有特异的选择性，在使用过程中广泛地阻滞多种神经纤维，影响感觉、痛觉、运动以及交感神经等多种神经功能，这一药理特点极大的限制了局部麻醉药在临床中的广泛应用。例如膝关节置换术后患者早期的功能锻炼对康复尤为重要，但是目前临床使用的局麻药中并无选择性阻滞痛觉的药物，大部分手术患者由于使用局部麻醉药导致运动神经被阻滞，无法恢复运动功能，从而使得术后康复受限。局部麻醉药研究急需引入新的研究思路，开发选择性阻滞感觉功能而不影响运动功能的长效局部麻醉药物以满足临床需求。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途。
[0006]本专利技术提供了一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代化合物，所述化合物的结构如式I所示：
[0007][0008]式I中，Z
‑
为药学上可接受的阴离子；
[0009]m1、m2各自独立的选自1～5的整数；m3独立的选自1～8的整数；
[0010]B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
[0011]R
d
各自独立的选自氢、OR
d1
、C
1～8
烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基、NR
d2
R
d3
、COOR
d1
；R
d1
、R
d2
、R
d3
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基；
[0012]X选自O、S、CO、COO、CONH；
[0013]L
a
选自无或C
1～8
亚烷基；
[0014]L
b
选自C
1～8
亚烷基或者C
1～8
亚烷基主链中的1～2个CH2被R
L
替换后所得的基团；R
L
选自O、S、COO、OCOO；
[0015]R
a
选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基，R
b
选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基；或者R
a
、R
b
连接成环；
[0016]L
c
选自无或C
1～8
亚烷基；
[0017]L
d
选自C
1～7
亚烷基，其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR
f
；R
f
选自氢、氘、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基；
[0018]R
e
选自氢、卤素、取代或未取代的C
1～8
烷基、取代或未取代的C
1～8
烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基；所述取代基选自氘、卤素、羟基、氨基；
[0019]C
’
选自O、S、NH、CO或无，E选自O、S、NH、CO，且C与E不同；
[0020]A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；
[0021]R
c
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、羟基、卤素、COOR
d1
、NR
d2
R
d3
、硝基、氰基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基；R
d1
、R
d2
、R
d3
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基；
[0022]或，所述化合物的结构如式II
‑
1或式II
‑
2所示：
[0023][0024]式II
‑
1或式II
‑
2中，Z
‑
为药学上可接受的阴离子；
[0025]m1、m2各自独立的选自1～5的整数；
[0026]B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
[0027]R
d
各自独立的选自氢、OR
d1
、C
1～8
烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基、NR
d2
R
d3
；R
d1
、R
d2
、R
d3
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基；
[0028]R
e
选自H、取代或未取代的C<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式I所示：式I中，Z
‑
为药学上可接受的阴离子；m1、m2各自独立的选自1～5的整数；m3独立的选自1～8的整数；B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；R
d
各自独立的选自氢、OR
d1
、C
1～8
烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基、NR
d2
R
d3
、COOR
d1
；R
d1
、R
d2
、R
d3
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基；X选自O、S、CO、COO、CONH；L
a
选自无或C
1～8
亚烷基；L
b
选自C
1～8
亚烷基或者C
1～8
亚烷基主链中的1～2个CH2被R
L
替换后所得的基团；R
L
选自O、S、COO、OCOO；R
a
选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基，R
b
选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基；或者R
a
、R
b
连接成环；L
c
选自无或C
1～8
亚烷基；L
d
选自C
1～7
亚烷基，其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR
f
；R
f
选自氢、氘、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基；R
e
选自氢、卤素、取代或未取代的C
1～8
烷基、取代或未取代的C
1～8
烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基；所述取代基选自氘、卤素、羟基、氨基；C
’
选自O、S、NH、CO或无，E选自O、S、NH、CO，且C与E不同；A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；R
c
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、羟基、卤素、COOR
d1
、NR
d2
R
d3
、硝基、氰基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基；R
d1
、R
d2
、R
d3
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基；或，所述化合物的结构如式II
‑
1或式II
‑
2所示：
式II
‑
1或式II
‑
2中，Z
‑
为药学上可接受的阴离子；m1、m2各自独立的选自1～5的整数；B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；R
d
各自独立的选自氢、OR
d1
、C
1～8
烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基、NR
d2
R
d3
；R
d1
、R
d2
、R
d3
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基；R
e
选自H、取代或未取代的C
1～6
烷基、取代或未取代的C
1～6
烷氧基；其中，所述取代基选自氘、C
1～4
烷氧基、卤素、羟基、氨基；X选自O、S、CO、COO、CONH；L
a
选自C
1～8
亚烷基；L
b
选自C
1～8
亚烷基或者C
1～8
亚烷基主链中的1～2个CH2被R
L
替换后所得的基团；R
L
选自O、S、COO、OCOO；R
a
选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基，R
b
选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基；或者R
a
、R
b
连接成环；
L
c
选自无或C
1～8
亚烷基；L
d
’
选自取代或未取代的C
1～6
亚烷基，其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR
f
；所述C
1～6
亚烷基的取代基选自氘、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基；R
f
选自氢、氘、C
1～4
烷基、C
1～4
烷氧基；C
’
选自O、S、NH、CO或无，E选自O、S、NH、CO，且C与E不同；A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；R
c
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、C
2～8
烯基、羟基、卤素、COOR
d1
、NR
d2
R
d3
、硝基、氰基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基；R
d1
、R
d2
、R
d3
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式III所示：其中，Z
‑
为药学上可接受的阴离子；m1、m2各自独立的选自1～5的整数；B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；R
d
各自独立的选自氢、OR
d1
、C
1～8
烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基、NR
d2
R
d3
、COOR
d1
；R
d1
、R
d2
、R
d3
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基；X选自O、S、CO、COO；L
a
选自C
1～8
亚烷基；M选自O、S、CR
e1
R
e2
、NR
e3
；R
e1
、R
e2
、R
e3
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基；L
b
选自C
1～8
亚烷基或者C
1～8
亚烷基主链中的1～2个CH2被R
L
替换后所得的基团；R
L
选自O、S、COO、OCOO；R
a
选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基，R
b
选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基；或者R
a
、R
b
连接成环；L
c
选自无或C
1～8
亚烷基；C
’
选自O、S、NH、CO或无，E选自O、S、NH、CO，且C与E不同；A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；
R
c
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、羟基、卤素、COOR
d1
、NR
d2
R
d3
、硝基、氰基、巯基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基；R
d1
、R
d2
、R
d3
各自独立的选自氢、C
1～8
烷基。3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式IV所示：其中，Z
‑
为药学上可接受的阴离子；m1、m2各自独立的选自1～3的整数；R
d
各自独立的选自氢、OR
d1
、C
1～6
烷基、卤素、NR
d2
R
d3
、COOR
d1
；R
d1
、R
d2
、R
d3
各自独立的选自氢、C
1～6
烷基；X选自O、S、CO、COO；L
a
选自C
1～7
亚烷基；M选自O、S、CR
e1
R
e2
或NR
e3
；R
e1
、R
e2
、R
e3
各自独立的选自氢、C
1～6
烷基、卤素；L
b
选自C
1～7
亚烷基或者C
1～7
亚烷基主链中的1～2个CH2被R
L
替换后所得的基团；R
L
选自O、S、COO、OCOO；...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯博文，刘进，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：