新型替比培南匹伏酯速释和调释口服剂型制造技术

本申请涉及新型替比培南匹伏酯速释和调释口服剂型。本申请具体提供了包含剂型芯的替比培南匹伏酯的速释和调释口服剂型。所述剂型芯包含游离碱或盐形式的替比培南匹伏酯以及赋形剂，所述赋形剂包括粘合剂、润滑剂、任选的稀释剂和任选的其他赋形剂。所述剂型芯中的替比培南匹伏酯与所述赋形剂的重量比为30:60至60:30。本公开包括治疗细菌感染的方法，所述细菌感染包括复杂尿路感染。染包括复杂尿路感染。染包括复杂尿路感染。

【技术实现步骤摘要】
新型替比培南匹伏酯速释和调释口服剂型
[0001]本申请是申请日为2017年12月15日的题为“新型替比培南匹伏酯速释和调释口服剂型”的中国专利申请号201780077794.3的分案申请。
[0002]相关申请的引证
[0003]本专利申请要求2016年12月15日提交的美国临时申请No.62/434,643和2016年12月22日提交的美国临时申请No..62/438,071的优先权，这两篇申请据此全文以引用方式并入。


[0004]本公开提供了速释和调释替比培南匹伏酯口服剂型芯和口服剂型。还包括用本公开的速释和调释口服剂型治疗患者的尿路感染的方法。

技术介绍

[0005]替比培南匹伏酯是替比培南的口服施用的新戊酰氧基甲基前药，一种来自β
‑
内酰胺类抗生素的碳青霉烯亚群的抗生素：
[0006]替比培南匹伏酯
[0007]替比培南匹伏酯被开发用于治疗对常用抗感染药物具有获得性抗生素抗性的严重细菌感染。口服施用后，前药的酯键和缩醛键被裂解以释放活性替比培南。
[0008]虽然前药在胃肠(GI)模拟流体中具有高溶解度，但它在pH 1和pH 9下易于分解并且对氧化条件敏感。
[0009]因此，需要具有一致且理想的物理和化学性质的稳定替比培南匹伏酯剂型。本公开提供了满足该需求并具有本公开中描述的额外优点的剂型。

技术实现思路

[0010]本公开提供了替比培南匹伏酯的速释和调释口服剂型。本公开提供了包含剂型芯的速释和调释固体口服剂型，其中剂型芯包含：替比培南匹伏酯或其可药用盐和赋形剂，所述赋形剂包括粘合剂、润滑剂、任选的稀释剂。
[0011]本公开提供了速释固体口服替比培南匹伏酯剂型，当通过USP桨法在37℃下在900mL 50mM乙酸盐缓冲液(pH 5.0)中以50rpm测量时，其在15分钟内提供多于85％的替比培南匹伏酯的体外释放。
[0012]本公开还提供了一种调释固体口服替比培南匹伏酯剂型，当通过USP桨法在37℃
下在900mL 50mM乙酸盐缓冲液(pH 5.0)中以50rpm测量时，其在30分钟后提供NMT(不多于)50％的替比培南匹伏酯的体外释放。在某些实施方案中，当通过USP桨法在37℃下在900mL 50mM乙酸盐缓冲液(pH 5.0)中以50rpm测量时，该调释剂型在4小时后释放NLT(不少于)85％的总替比培南匹伏酯。
[0013]本公开还提供了一种短调释固体口服替比培南匹伏酯剂型，当通过USP桨法在37℃下在900mL 50mM乙酸盐缓冲液(pH 5.0)中以50rpm测量时，其在30分钟后提供NMT(不多于)50％的替比培南匹伏酯的体外释放。在某些实施方案中，当通过USP桨法在37℃下在900mL 50mM乙酸盐缓冲液(pH 5.0)中以50rpm测量时，该调释剂型在2小时后释放NLT(不少于)85％的总替比培南匹伏酯。
[0014]本公开还提供了一种治疗患者的细菌感染的方法，该方法包括向患者施用本公开的口服剂型。在某些实施方案中，细菌感染是尿路感染，包括复杂尿路感染。
附图说明
[0015]通过参考附图详细描述本公开的示例性实施方案，本公开的上述和其他方面和特征将变得更加显而易见，其中：
[0016]图1示出了500mg速释替比培南匹伏酯未包衣片剂芯在pH 5下的溶出曲线。片剂芯的配方在实施例1中提供。
[0017]图2示出了500mg替比培南匹伏酯调释未包衣片剂芯在pH 5下的溶出曲线。调释剂型的配方在实施例3中提供。
[0018]图3示出了500mg肠溶包衣速释片剂在pH 6.8下的溶出曲线。片剂芯的组成在实施例1中提供，并且肠溶包衣的组成在实施例2、表3中提供。
[0019]图4是浓度(毫克每升，ug/mL)和质量(毫克，mg)对比模拟时间(小时，h)的曲线图。该曲线图是500mg替比培南匹伏酯片剂的人口服(PO)剂量的模拟药代动力学曲线。
[0020]图5是调释替比培南匹伏酯HBr盐(表12A)和调释替比培南匹伏酯游离碱(表7)在pH 5.0下的溶出曲线比较。
[0021]图6是调释替比培南匹伏酯HBr盐(表12A)和调释替比培南匹伏酯游离碱(表7)在pH 6.8下的溶出曲线比较。
[0022]图7示出了300mg替比培南匹伏酯速释未包衣片剂芯在pH 5下的溶出曲线。调释剂型的配方在表11B中提供。
[0023]图8示出了300mg替比培南匹伏酯调释未包衣片剂芯在pH 5下的溶出曲线。调释剂型的配方在表12B中提供。
[0024]图9示出了300mg替比培南匹伏酯短调释未包衣片剂芯在pH 5下的溶出曲线。调释剂型的配方在表13中提供。
具体实施方式
[0025]除非本文另外指明，否则所述值范围仅旨在充当单独指出该范围内每个独立值的一种简便方法，并且每个独立值就像在本文中单独引用那样包括在说明书中。所有范围的端点都包括在该范围内并且可单独组合。除非本文另外指明或者与上下文明显矛盾，否则本文所述所有方法都可以按照合适的顺序进行。除非另外说明，否则任何和全部实例或表
示实例的语言(例如，“诸如”)的使用仅仅旨在用于说明，并且不会对本专利技术的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应理解为表示任何不受权利要求书保护的要素是实施本专利技术所必需的。
[0026]术语“一个”和“一种”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所引用项。
[0027]术语“约”与术语“大约”同义使用。如本领域普通技术人员将理解的那样，“约”的确切范围将取决于组合物的组分。举例来讲，术语“约”的使用表示略微超出所引用值(即正或负0.1％至10％)的同样有效且安全的值包括在该值中。因此，略微超出所引用范围的组合物也包括在本专利技术权利要求的范围内。
[0028]术语“包括”、“包含”和“含有”是非限制性的。在通过这些过渡短语要求保护的实施方案中可存在其他未列举的要素。在使用“包括”、“包含”或“含有”作为过渡短语的情况下，其他要素也可包括在内并且仍然构成权利要求范围内的实施方案。开放式过渡短语“包括”涵盖中间过渡短语“基本上由...组成”和封闭式短语“由...组成”。
[0029]术语“速释”是指在口服施用后立即释放活性成分替比培南匹伏酯的固体剂型。
[0030]术语“调释”是指允许相对于速释制剂释放活性剂的时间在一段更长的时间内释放活性成分替比培南匹伏酯以保持治疗有效的血浆水平的固体口服剂型。调释制剂可以是控释制剂，其表现出基本上零级释放动力学。它也可以是表现出一级动力学的缓释制剂。
[0031]“可药用盐”包括替比培南匹伏酯的衍生物，其中替比培南匹伏酯通过制备其酸或碱加成盐来修饰，并且还指此类化合物和此类盐的可药用溶剂化物(包括水合物)和共晶体。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸加成盐；酸性残基的碱或有机加成盐等，以及包含一种或多种前述盐的组合。可药用盐包括活本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替比培南匹伏酯HBr片剂芯，包含：替比培南匹伏酯HBr和赋形剂，其中所述片剂芯包含基于游离碱计算的至少67％(w/w)的替比培南匹伏酯。2.根据权利要求1所述的替比培南匹伏酯HBr片剂芯，其中其中所述片剂芯包含基于游离碱计算的至少67％至74％(w/w)的替比培南匹伏酯。3.根据权利要求1所述的替比培南匹伏酯HBr片剂芯，包含粘合剂和崩解剂。4.根据权利要求3所述的替比培南匹伏酯HBr片剂芯，还包含润滑剂。5.根据权利要求3所述的替比培南匹伏酯HBr片剂芯，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠或者前述任意两种或更多种的任何组合。6.根据权利要求3所述的替比培南匹伏酯HBr片剂芯，其中所述崩解剂是交聚维酮。7.根据权利要求3所述的替比培南匹伏酯HBr片剂芯，其中所述粘合剂是微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乙基纤维素、乳糖，或前述任意两种或更多种的任何组合。8.根据权利要求3所述的替比培南匹伏酯HBr片剂芯，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿卡沙，
申请(专利权)人：斯派尔治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：