一种雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用。所述雷帕霉素药物球囊包括：裸球囊本体和覆盖在所述裸球囊本体表面的复合药物涂层；其中，所述复合药物涂层包括依次层叠的底涂层、载药层和保护层，所述底涂层包括底涂剂和纳米管，所述载药层包括药物纳米粒子、赋形剂和纳米管，所述保护层包括赋形剂和纳米管。本发明专利技术所述雷帕霉素药物球囊不仅确保载药涂层在传输过程中不被破坏，同时又能在病变部位快速释放药物并被溶解吸收；而且制备工艺简单可行，便于大量生产。便于大量生产。便于大量生产。

【技术实现步骤摘要】
一种雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]动脉狭窄是一种导致死亡的严重疾病，多发于颈动脉、颅内动脉，冠状动脉和下肢动脉。为了治疗动脉狭窄，介入治疗领域取得了许多进展。从球囊血管成形术到药物洗脱支架(DES)，虽然DES已经成为血管闭塞或血栓形成患者的标准治疗方法，但也不可避免会发生支架内再狭窄(ISR)。将含有抗增殖药物的聚合物基体包裹在DES表面，可显著降低ISR的发生。然而，该方法仍存在一些局限性，包括晚期血管再内皮化、支架血栓形成、永久性植入异物导致的再狭窄等。此外，由于存在断裂和变形的潜在风险，DES并不是最理想方法。
[0003]随着技术的发展，药物涂层球囊(DCB)因其优势而受到广泛关注。其原理是将抗增殖的药物负载于球囊表面，随着球囊到达病变部位后，通过扩张作用将药物释放至血管壁内，可以达到“介入无植入”的效果。DCB在支架内再狭窄和小血管中的应用，已验证其安全性和有效性，在分叉病变、大血管、高出血风险患者中的应用已经越来越多。
[0004]药物球囊在血管扩张时，因球囊充盈会堵塞血管，为了不造成缺血等并发症，需要在30～60秒以内撤回球囊，也就是说留给药物吸收的时间只有几十秒。而当药物球囊撤出后，药物有效成分需要在血管组织内停留1个月左右以获得最佳疗效。目前，国内外上市的DCB主要成分是紫衫醇。但有临床文献显示紫杉醇的毒性是雷帕霉素衍生药物的近百倍，紫杉醇药物在临床疗效上极具争议性。2019年1月17日，美国食品药品管理局(FDA)发布了一封致心血管医师的风险警示信，提出“紫杉醇药物涂层球囊和紫杉醇洗脱支架治疗外周动脉疾病可能增加死亡率”。
[0005]雷帕霉素作为抗增殖药物，临床上显示出更好的疗效和更低的毒性，已逐渐取代紫杉醇。但雷帕霉素的脂溶性比紫杉醇差，短时间内组织吸收少，达不到治疗效果，这也是制约雷帕霉素球囊上市的关键因素。其次，药物球囊要经过弯曲狭长的血管，血流的冲刷作用会损失掉绝大部分的药物，使雷帕霉素的有效吸收更少。
[0006]CN113117220A公开了一种药物球囊导管、药物球囊导管系统及其控制方法，药物球囊导管包括外表面涂覆有药物涂层的球囊、贯穿球囊的导管和连接于导管的冲击波部件，冲击波部件用于在导管被输送至预定位置后，向药物涂层发射冲击波，以使得药物涂层自球囊的外表面脱落，该药物球囊导管并非高压球囊扩张导管，其涂覆的药物涂层容易在球囊膨胀时开裂，且存在脂质体不能很好地包裹活性药物的问题，且较难分离血管中的药物层。
[0007]CN106075703A公开了一种载药球囊及其载药球囊的制造方法，载药球囊包括具有多瓣结构的球囊，在球囊表面附着有涂覆药物晶体层，涂覆药物晶体层包含活性药物和药物复配剂，涂覆药物晶体层中活性药物的含量由球囊表面向外逐渐降低、药物复配剂的含量由球囊表面向外逐渐增高。这种传统的具有浓度差的梯度涂层存在明显的界面，结构完
整性较差，容易出现两层涂层中外层涂层破坏后，内部迅速崩解的问题。
[0008]因此，亟待开发一种能够确保载药涂层在传输过程中不被破坏，同时又能在病变部位快速释放药物并被溶解吸收的雷帕霉素药物球囊。

技术实现思路

[0009]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种雷帕霉素药物球囊及其制备方法和应用。所述雷帕霉素药物球囊不仅确保载药涂层在传输过程中不被破坏，同时又能在病变部位快速释放药物并被溶解吸收；而且制备工艺简单可行，便于大量生产。
[0010]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0011]第一方面，本专利技术提供一种雷帕霉素药物球囊，所述雷帕霉素药物球囊包括：裸球囊本体和覆盖在所述裸球囊本体表面的复合药物涂层；
[0012]其中，所述复合药物涂层包括依次层叠的底涂层、载药层和保护层，所述底涂层包括底涂剂和纳米管，所述载药层包括药物纳米粒子、赋形剂和纳米管，所述保护层包括赋形剂和纳米管。
[0013]在本专利技术中，底涂层是固化于裸球囊表面的，起到增强载药层与球囊结合力的作用。载药层由药物纳米粒子和赋形剂组成，药物纳米粒子通过纳米管通道能够快速扩散到涂层表面。
[0014]优选地，所述复合药物涂层的总厚度为5～60μm，例如可以是5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、60μm等。
[0015]优选地，所述底涂层的厚度为0.2～2μm，例如可以是0.2μm、0.4μm、0.6μm、0.8μm、1μm、1.2μm、1.4μm、1.6μm、1.8μm、2μm等，所述载药层的厚度为1～10μm，例如可以是1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm等，所述保护层的厚度为5～50μm，例如可以是5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm等。
[0016]优选地，所述底涂剂选自聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、聚酰胺或聚苯乙烯中的任意一种或至少两种的组合。
[0017]优选地，所述底涂剂的固含量为10～50wt％，例如可以是10wt％、20wt％、30wt％、40wt％、50wt％等，所述底涂剂中聚合物的重均分子量为5000～35000，例如可以是5000、6000、8000、10000、12000、15000、18000、20000、25000、30000、35000等。
[0018]优选地，所述底涂层、载药层和保护层中的纳米管各自独立地选自蛋白纳米管、碳纳米管、氧化锌纳米管、氧化钛纳米管或钛酸盐纳米管中的任意一种或至少两种的组合。
[0019]优选地，所述底涂层中底涂剂和纳米管的质量比为(2～5.5):1，例如可以是2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1等。
[0020]优选地，所述药物纳米粒子包括雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物；
[0021]其中，所述雷帕霉素衍生物选自替西罗莫司、依维莫司、佐他莫司或他克莫司中的任意一种。
[0022]优选地，所述药物纳米粒子中还包括辅助药物。
[0023]优选地，所述辅助药物选自姜辣素、紫杉醇、洛沙坦、大豆苷元、多西他赛、地塞米松、甲氨喋呤、右旋糖酐、丝裂霉素、肝素钠、盐酸阿霉素、水蛭素、阿加曲班、双嘧达莫、前列环素、前列环素类似物、硝酸甘油、硝普苷、苏拉明、内皮抑制素、血清素阻滞剂、类固醇或低
聚肽中的任意一种或至少两种的组合。
[0024]优选地，所述辅助药物占所述药物纳米粒子总质量的30％以下，例如可以是30％、25％、20％、15％、10％、5％、4％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％、0.01％、0.005％等。
[0025]优选地，所述药物纳米粒子的粒径为500nm以下，例如可以是500nm、400nm、300nm、200nm、150n本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述雷帕霉素药物球囊包括：裸球囊本体和覆盖在所述裸球囊本体表面的复合药物涂层；其中，所述复合药物涂层包括依次层叠的底涂层、载药层和保护层，所述底涂层包括底涂剂和纳米管，所述载药层包括药物纳米粒子、赋形剂和纳米管，所述保护层包括赋形剂和纳米管。2.根据权利要求1所述的雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述复合药物涂层的总厚度为5～60μm；优选地，所述底涂层的厚度为0.2～2μm，所述载药层的厚度为1～10μm，所述保护层的厚度为5～50μm。3.根据权利要求1或2所述的雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述底涂剂选自聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯、聚酰胺或聚苯乙烯中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述底涂剂的固含量为10～50wt％，所述底涂剂中聚合物的重均分子量为5000～35000；优选地，所述底涂层、载药层和保护层中的纳米管各自独立地选自蛋白纳米管、碳纳米管、氧化锌纳米管、氧化钛纳米管或钛酸盐纳米管中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述底涂层中底涂剂和纳米管的质量比为(2～5.5):1。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述药物纳米粒子包括雷帕霉素和/或雷帕霉素衍生物；其中，所述雷帕霉素衍生物选自替西罗莫司、依维莫司、佐他莫司或他克莫司中的任意一种；优选地，所述药物纳米粒子中还包括辅助药物；优选地，所述辅助药物选自姜辣素、洛沙坦、大豆苷元、多西他赛、地塞米松、甲氨喋呤、右旋糖酐、丝裂霉素、肝素钠、盐酸阿霉素、水蛭素、阿加曲班、双嘧达莫、前列环素、前列环素类似物、硝酸甘油、硝普苷、苏拉明、内皮抑制素、血清素阻滞剂、类固醇或低聚肽中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述辅助药物占所述药物纳米粒子总质量的30％以下；优选地，所述药物纳米粒子的粒径为500nm以下，优选为10～200nm；优选地，所述载药层中的赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆均聚物、维生素、海藻酸钠、聚乙二醇或苯甲酸钠中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮选自聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K60或聚乙烯吡咯烷酮K90中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述卡波姆均聚物选自卡波姆941、卡波姆934或卡波姆940中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇800、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述载药层中药物纳米粒子、赋形剂和纳米管的质量比为(0.1～3):1:(0.2～0.5)；优选地，所述载药层中药物纳米粒子的平均密度为2～4μg/mm2。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的雷帕霉素药物球囊，其特征在于，所述保护层由高强外保护层和低强内保护层组成，其中，所述高强外保护层由赋形剂组成，所述低强内保护
层由赋形剂和纳米管组成；其中，所述高强外保护层中的赋形剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵晟，夏洁，郭力友，崔取金，
申请(专利权)人：苏州中天医疗器械科技有限公司，
类型：发明
国别省市：