一种水凝胶-脂质体联合给药系统及其制备方法和应用技术方案

本发明专利技术提供一种水凝胶

【技术实现步骤摘要】
一种水凝胶
‑
脂质体联合给药系统及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种水凝胶
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脂质体联合给药系统及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]胶质瘤是成人中最常见、最具侵袭性的颅脑恶性肿瘤。目前针对脑胶质瘤的标准治疗方法是最大限度内的安全切除，联合进行辅助放疗和口服替莫唑胺(TMZ)化疗，然而这仅能将患者的预期寿命延长16到18个月。由于胶质瘤细胞具有高侵袭性和高浸润性的特点，在显微手术中完全切除所有瘤体往往无法实现。除此之外，术中残留的肿瘤组织在长期应用TMZ后很容易产生广泛的化疗耐药性，从而导致几乎所有患者在术后会不可避免地复发胶质瘤。
[0004]铁死亡是一种近年来新发现的铁依赖性细胞死亡方式。不同于凋亡、坏死、焦亡和自噬，铁死亡的典型特征包括细胞活性氧(ROS)的积累、谷胱甘肽(GSH)水平的降低和脂质过氧化水平的增强。目前，诱导性铁死亡已被应用于肿瘤治疗，尤其是胶质瘤的治疗。爱拉斯汀(Erastin)作为第一个被发现能有效诱导铁死亡发生的小分子抑制剂，其通过抑制半胱氨酸
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谷氨酸转运体(xCT，由SLC7A11基因编码)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)的活性来引起脂质过氧化物的累积。最近研究表明，SLC7A11和GPX4涉及的铁死亡通路在TMZ化疗抵抗中起着不可或缺的作用。然而，尽管Erastin在胶质瘤拮抗耐药、辅助化疗中展现出了极大的潜力，Erastin在常规溶剂中的溶解度极低，在体内的生物利用度较差，其作为单药在临床应用中的前景渺茫。
[0005]随着纳米技术的飞速发展，具有高生物相容性和低免疫原性的脂质体和水凝胶被广泛应用于药物释放系统(DDS)。与传统的给药途径相比，DDS具有血脑屏障(BBB)穿透性、肿瘤靶向性和药物缓释性等优点。除此之外，应用DDS可以显著降低全身给药的剂量，减少药物带来的副作用。脂质体通常由可修饰的极性磷脂类似物组成，与细胞膜的磷脂双分子层类似，其能包裹具有任何理化性质的药物。水凝胶由亲水性聚合物形成的三维网络交联而成，其三维网络的内部孔径灵活，能够包载不同大小的药物及DDS。可注射的温敏凝胶能够在生物体内(高于最低相变温度时)自组装形成药物支架，并且原位固化的凝胶可以通过生物降解实现包载药物的缓慢释放，最大限度地减少全身系统的药物暴露量。

技术实现思路

[0006]基于上述现有技术，本专利技术提供一种水凝胶
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脂质体联合给药系统及其制备方法和应用。本专利技术建立了包载铁死亡小分子诱导剂爱拉斯汀和胶质瘤常规化疗药物替莫唑胺的脂质体载药体系，并利用cRGD肿瘤靶向肽修饰DSPE
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PEG脂质体，通过可注射PLGA
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PEG
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PLGA温敏水凝胶实现肿瘤切除术后的原位给药。联合给药系统能特异性地诱导胶质瘤细胞死亡，改善胶质瘤对替莫唑胺的耐药性，降低给药剂量并减少全身给药的副作用，明显改善受试者预后，因此具有良好的实际应用之价值。
[0007]具体的，本专利技术涉及以下技术方案：
[0008]本专利技术的第一个方面，提供诱导铁死亡发生的抑制剂联合替莫唑胺在制备脑胶质瘤治疗药物中的应用。
[0009]其中，所述诱导铁死亡发生的抑制剂可以为爱拉斯汀；
[0010]具体的，所述脑胶质瘤治疗药物具有如下任意一种或多种应用：
[0011](a)抑制胶质瘤的增殖、迁徙和侵袭；
[0012](b)促进胶质瘤的凋亡和铁死亡；
[0013](c)逆转耐药胶质瘤对替莫唑胺的化疗抗性；
[0014](d)抑制胶质瘤乙酰辅酶A的表达。
[0015]本专利技术的第二个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物其活性成分至少包含上述诱导铁死亡发生的抑制剂和替莫唑胺。
[0016]所述药物组合物用于对脑胶质瘤的治疗，具体的，所述药物组合物具有如下任意一种或多种应用：
[0017](a)抑制胶质瘤的增殖、迁徙和侵袭；
[0018](b)促进胶质瘤的凋亡和铁死亡；
[0019](c)逆转耐药胶质瘤对替莫唑胺的化疗抗性；
[0020](d)抑制胶质瘤乙酰辅酶A的表达。
[0021]本专利技术的第三个方面，提供一种药物制剂，所述药物制剂其至少包含上述药物组合物，更具体的，所述药物制剂可以为包含脂质体的凝胶剂。
[0022]因此，具体的，所述药物制剂可以为一种水凝胶
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脂质体联合给药系统，所述给药系统包含水凝胶，所述水凝胶上负载有含有上述药物组合物的脂质体。
[0023]本专利技术的第四个方面，提供上述药物制剂的制备方法，所述药物制剂为水凝胶
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脂质体联合给药系统，其可通过逆相蒸发法制成，具体制备方法包括：
[0024]将氢化大豆磷脂酰胆碱、胆固醇、cRGD修饰的DSPE
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PEG和爱拉斯汀溶于有机溶液中；超声处理后获得粗脂质体，将所述粗脂质体与TMZ的水溶液混合形成乳液，去除有机溶剂后，并经超声和挤出法加工即得。
[0025]本专利技术的第五个方面，提供上述药物制剂在术中原位治疗耐药胶质瘤或制备术中原位治疗耐药胶质瘤产品的应用。所述药物制剂具体为水凝胶
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脂质体联合给药系统。
[0026]本专利技术的第六个方面，提供一种治疗胶质瘤的方法，所述方法包括：在胶质瘤切除术后，即原位注射上述药物制剂。
[0027]以上一个或多个技术方案的有益技术效果：
[0028]与常规静脉给药、口服给药的传统方式相比，上述技术方案提供了用于原位治疗耐药胶质瘤的术中置入水凝胶
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脂质体联合给药系统。上述技术方案能特异性抑制胶质瘤的恶性进展，显著改善胶质瘤对TMZ药物的化疗抵抗，通过铁死亡通路和乙酰辅酶A水平实现抑瘤效果。
[0029]其中，术中置入减少了可能因二次手术造成的不必要创伤。原位注射水凝胶能在
肿瘤切除灶持续、缓慢释放作用药物，减少全身系统的药物暴露总量。脂质体载药体系为常规溶剂中不溶、生物利用度低的Erastin提供了包载可能，并提供了特异的肿瘤靶向性和缓释的作用。Erastin能通过多种机制改善TMZ化疗抵抗，为胶质瘤药物治疗提供新方向，具有良好的实际应用之价值。
附图说明
[0030]构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。
[0031]图1为本专利技术实施例1中水凝胶
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脂质体联合给药系统的表征。(A)脂质体的代表透射电镜图。标尺＝100nm(B)通过动态光散射测定的脂质体粒径分布图。其中脂质体为cRGD肽修饰载药脂质体。(C)水凝胶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.诱导铁死亡发生的抑制剂联合替莫唑胺在制备脑胶质瘤治疗药物中的应用；具体的，所述脑胶质瘤治疗药物具有如下任意一种或多种应用：(a)抑制胶质瘤的增殖、迁徙和侵袭；(b)促进胶质瘤的凋亡和铁死亡；(c)逆转耐药胶质瘤对替莫唑胺的化疗抗性；(d)抑制胶质瘤乙酰辅酶A的表达。2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述诱导铁死亡发生的抑制剂为爱拉斯汀；优选的，所述爱拉斯汀与替莫唑胺的质量比为1:1
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50，优选为1:10
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20。3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物其活性成分至少包含诱导铁死亡发生的抑制剂和替莫唑胺；所述药物组合物用于对脑胶质瘤的治疗，具体的，所述药物组合物具有如下任意一种或多种应用：(a)抑制胶质瘤的增殖、迁徙和侵袭；(b)促进胶质瘤的凋亡和铁死亡；(c)逆转耐药胶质瘤对替莫唑胺的化疗抗性；(d)抑制胶质瘤乙酰辅酶A的表达。4.如权利要求3所述药物组合物，其特征在于，所述诱导铁死亡发生的抑制剂为爱拉斯汀；所述爱拉斯汀与替莫唑胺的质量比为1:1
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50，优选为1:10
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20。5.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂其至少包含上述药物组合物。6.如权利要求5所述药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为包含脂质体的凝胶剂；优选的，所述药物制剂为一种水凝胶
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脂质体联合给药系统；更具体的，所述给药系统包含水凝胶，所述水凝胶上负载有含有权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘倩，辛涛，刘子豪，韩敏，王子肖，纪小帅，何东，王晓峰，王志海，王婵月，
申请(专利权)人：山东第一医科大学第一附属医院山东省千佛山医院，
类型：发明
国别省市：