一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，属于精细化工制备技术领域。所述制备方法以4

【技术实现步骤摘要】
一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，具体地说，涉及一种恩杂鲁胺关键中间体4
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溴
‑2‑
氟
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺的制备方法，属于精细化工制备


技术介绍

[0002]恩杂鲁胺是一种用于治疗前列腺癌的新型非类固醇类雄激素受体拮抗剂，由安斯泰来和Medivation两家公司共同研发，其商品名Xtandi。恩杂鲁胺于2012年8月31日被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市，用于治疗前列腺癌。恩杂鲁胺的化学式为4
‑
[3
‑
[4
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氰基
‑3‑
(三氟甲基)苯基]‑
5,5
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
硫酮
‑1‑
咪唑烷基]‑2‑
氟
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺，分子结构式如下：
[0003][0004]4‑
溴
‑2‑
氟
‑
N
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甲基苯甲酰胺是恩杂鲁胺制备过程中的一种关键中间体。目前，其制备主要以专利WO2011106570中报道的制备方法为主。在所述制备方法中，以4
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溴
‑2‑
氟苯甲酸为起始原料，乙酸异丙酯为溶剂，先在60℃～72℃下与二氯亚砜(SOCl2)反应2小时生产酰氯化合物；随后将溶液降温至10℃并缓慢转移至10℃甲胺(MeNH2)/乙酸异丙酯混合物中继续反应。反应结束后分层并移除水相，有机相进一步水洗并经硅藻土过滤后减压蒸馏除去部分乙酸异丙酯，再加入正庚烷混合，进一步减压浓缩，并在5℃～10℃下结晶，最后过滤和干燥，制备得到4
‑
溴
‑2‑
氟
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺，化学反应方程式如下所示：
[0005][0006]所述制备方法有几个严重的缺点：一是大量使用二氯亚砜作为缩合剂，二氯亚砜具有强烈的刺激性和腐蚀性，并且反应过程中会产生盐酸气和三氧化硫等酸性气体，污染性较大；二是使用了易制爆化学品——甲胺溶液作为甲基化原料，存在较大的安全管理压力；三是反应过程中涉及多次升温、降温以及减压操作，工序复杂，设备投资和能耗高。
[0007]因此，亟待一种降低环保和安全风险，工序更加简便，利于放大生产的制备方法，用来制备4
‑
溴
‑2‑
氟
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺。

技术实现思路

[0008]为克服现有技术存在的缺陷，本专利技术的目的在于提供一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法降低了环保和安全风险，工序更加简便，利于放大生产。
[0009]为实现本专利技术的目的，提供以下技术方案。
[0010]一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法步骤如下：
[0011]以4
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溴
‑2‑
氟苯甲酸为起始原料，在有机溶剂及缩合剂的存在下，室温反应1h～2h，再在碱的存在下，与甲胺盐酸盐室温反应4h～48h，再经析晶、过滤、洗涤、干燥制得一种恩杂鲁胺关键中间体，即4
‑
溴
‑2‑
氟
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺。
[0012]所述制备方法的化学方程式如下：
[0013][0014]其中：
[0015]所述有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈或四氢呋喃；优选所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)。所述有机溶剂体积与4
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溴
‑2‑
氟苯甲酸质量之比为2mL～10mL:1g，优选为5mL:1g。
[0016]所述缩合剂为N,N
‑
羰基二咪唑(CDI)，优选缩合剂与4
‑
溴
‑2‑
氟苯甲酸的摩尔比为1～2:1，更优选为1.1:1。
[0017]所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钙、N,N
‑
二异丙基乙胺、N
‑
甲基吗啉、三乙胺或吡啶，优选为碳酸钾。所述碱与4
‑
溴
‑2‑
氟苯甲酸的摩尔比为1～5:1，优选为1.5:1。
[0018]所述甲胺盐酸盐(MeNH2·
HCl)与4
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溴
‑2‑
氟苯甲酸的摩尔比为1～2:1，优选为1.5:1。
[0019]优选与甲胺盐酸盐室温反应24h。
[0020]所述析晶是指在反应结束后，加入水析出4
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溴
‑2‑
氟
‑
N
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甲基苯甲酰胺晶体的过程，水与有机溶剂的体积比为1～10:1，优选为4:1。所述水为纯度在离子水纯度以上的水。
[0021]有益效果
[0022]1.本专利技术提供了一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法采用N,N
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羰基二咪唑(CDI)作为缩合剂，替代了现有技术中采用的缩合剂二氯亚砜，避免了制备过程中产生盐酸气和三氧化硫等酸性气体导致的强烈刺激性和腐蚀性危险和污染；采用甲胺盐酸盐作为甲基化原料，替代了现有技术中采用的甲基化原料甲胺溶液，避免了易爆炸的危险。
[0023]2.本专利技术提供了一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法采用的有机溶剂，尤其是二甲基亚砜，其属于三类溶剂，毒性更低，且不属于危化品，安全性更好；同时与水互溶良好，反应完成后从反应液中简单析晶即可获取纯净的产物4
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溴
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氟
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N
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甲基苯甲酰胺，避免现有技术中采用乙酸异丙酯为溶剂，反应完成后需要采用一系列复杂操作：减压蒸馏、再加入正庚烷混合，进一步减压浓缩、结晶等步骤才能获得纯净产物；
[0024]3.本专利技术提供了一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法为满足析晶要求，进一步对所述有机溶剂的用量进行了限定。
[0025]4.本专利技术提供了一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法中由于甲胺盐酸盐作为甲基化原料呈酸性，为实现合适的碱性反应环境，因此采用特定种类和用量的碱作为缚酸剂。
[0026]5.本专利技术提供了一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法中为了使起始原料4
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溴
‑2‑
氟苯甲酸反应更充分，对缩合剂N,N
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羰基二咪唑和甲基化原料甲胺盐酸盐
的用量进行了限定。
[0027]6.本专利技术提供了一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，其特征在于：所述制备方法步骤如下：以4
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溴
‑2‑
氟苯甲酸为起始原料，在有机溶剂及缩合剂的存在下，室温反应1h～2h，再在碱的存在下，与甲胺盐酸盐室温反应4h～48h，再经析晶、过滤、洗涤、干燥制得一种恩杂鲁胺关键中间体，即4
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溴
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氟
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N
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甲基苯甲酰胺；有机溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈或四氢呋喃；缩合剂为N,N
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羰基二咪唑；碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钙、N,N
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二异丙基乙胺、N
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甲基吗啉、三乙胺或吡啶。2.根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，其特征在于：有机溶剂为二甲基亚砜；碱为碳酸钾；水为纯度在离子水纯度以上的水。3.根据权利要求1或2所述的一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，其特征在于：有机溶剂体积与4
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溴
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氟苯甲酸质量之比为2mL～10mL:1g；缩合剂与4
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溴
‑2‑
氟苯甲酸的摩尔比为1～2:1；碱与4
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溴
‑2‑
氟苯甲酸的摩尔比为1～5:1；甲胺盐酸盐与4
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溴
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氟苯甲酸的摩尔比为1～2:1；所述析晶是指在反应结束后，加入水析出4
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溴
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氟
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N
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甲基苯甲酰胺晶体的过程，水与有机溶剂的体积比为1～10:1。4.根据权利要求1或2所述的一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，其特征在于：有机溶剂体积与4
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溴
‑2‑
氟苯甲酸质量之比为5mL:1g；缩合剂与4
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溴
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氟苯甲酸的摩尔比为1.1:1；碱与4
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溴
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【专利技术属性】
技术研发人员：吕哲，邓辉，曹聪霄，刘艳肖，赵瀛，
申请(专利权)人：中国船舶重工集团公司第七一八研究所，
类型：发明
国别省市：