一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法及系统技术方案

本发明专利技术公开一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法及系统，包括：对小分子配体经结构优化后，进行构象搜索，得到小分子构象；对小分子构象经结构优化后，计算稳定构象在真空中的RESP电荷；将RESP电荷赋值到结构优化后得到的小分子构象中，得到配体电荷；对蛋白

【技术实现步骤摘要】
一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法及系统


[0001]本专利技术涉及药物分子对接
，特别是涉及一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法及系统。

技术介绍

[0002]本部分的陈述仅仅是提供了与本专利技术相关的
技术介绍
信息，不必然构成在先技术。
[0003]在药物研发的过程中，分子对接常用于研究分子间相互作用，是一种预测受体
‑
配体结合模式和亲合力的一种理论模拟方法。传统的分子对接通常采用经验力场或评分函数的方法对配体与受体的相互作用进行计算，相应的参数来自于力场默认，具有计算速度快的优点，可对百万量级的小分子数据库进行快速筛选。
[0004]分子对接的精度对基于结构的虚拟筛选至关重要。基于结构的虚拟筛选，利用分子对接技术，预测化合物数据库中小分子的结合模式，并基于分子力场的打分函数进行结合能计算，最终得到化合物排名。分子对接的精度越高，有活性的化合物排名越高，越容易通过虚拟筛选被选中，从而进入到生物活性测试阶段。因此，分子对接的性能在很大程度上受力场的影响，而静电相互作用在受体
‑
配体结合过程中起重要作用。
[0005]专利号为CN111199771A的专利技术专利在传统的分子对接的基础上，基于配体所处的蛋白环境，识别配体中含有的可极化键并进行电荷的更新，有效提高了分子对接的精度。
[0006]采用合适的电荷模型对于分子对接的准确性是极为重要的。Restrained ElectroStatic Potential(RESP)电荷是一种适合用于分子模拟中柔性小分子的原子电荷。但通常分子对接中对配体小分子采用一套固定不变的力场分配电荷，这忽略了构象变化对电荷分布的影响，在一定程度上损失了对受体
‑
配体之间相互作用的计算精度。

技术实现思路

[0007]为了解决上述问题，本专利技术提出了一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法及系统，通过药物小分子构象搜索配以电荷拟合的方法，对每一种药物分子根据其不同构象得到多套RESP电荷参数，以提高分子对接的精度。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]第一方面，本专利技术提供一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法，包括：
[0010]对小分子配体经结构优化后，进行构象搜索，得到小分子构象；
[0011]计算小分子构象的RESP电荷；
[0012]将RESP电荷赋值到经结构优化后的小分子构象中，得到配体电荷；
[0013]采用配体电荷进行受体
‑
配体复合物的分子对接。
[0014]作为可选择的实施方式，将小分子配体的二维结构转化为三维结构后进行结构优化。
[0015]作为可选择的实施方式，对小分子配体的三维结构采用量子化学方法进行结构优
化，并做频率分析，获取小分子配体的低能三维构象。
[0016]作为可选择的实施方式，对小分子配体的低能三维构象进行构象搜索，保留构象搜索得到的前N个小分子构象。
[0017]作为可选择的实施方式，对小分子构象采用量子化学方法进行结构优化。
[0018]作为可选择的实施方式，对小分子构象经结构优化后，计算在真空中的RESP电荷。
[0019]作为可选择的实施方式，每个小分子配体根据构象的不同，存在多套电荷分布。
[0020]第二方面，本专利技术提供一种基于构象依赖性电荷的分子对接系统，包括：
[0021]构象搜索模块，被配置为对小分子配体经结构优化后，进行构象搜索，得到小分子构象；
[0022]电荷计算模块，被配置为计算小分子构象的RESP电荷；
[0023]赋值模块，被配置为将RESP电荷赋值到经结构优化后的小分子构象中，得到配体电荷；
[0024]对接模块，被配置为采用配体电荷进行受体
‑
配体复合物的分子对接。
[0025]第三方面，本专利技术提供一种电子设备，包括存储器和处理器以及存储在存储器上并在处理器上运行的计算机指令，所述计算机指令被处理器运行时，完成第一方面所述的方法。
[0026]第四方面，本专利技术提供一种计算机可读存储介质，用于存储计算机指令，所述计算机指令被处理器执行时，完成第一方面所述的方法。
[0027]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0028]本专利技术提出了一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法及系统，通过药物小分子构象搜索配以电荷拟合的方法，对每一种药物分子根据其不同构象得到多套RESP电荷参数，以提高分子对接的精度。
[0029]基于构象依赖性电荷的对接方法不仅能够提高分子对接的精度，同时能够提高对接打分的富集能力，有利于在虚拟筛选中将有活性的化合物排在前面，提高虚拟筛选的命中率。
[0030]本专利技术附加方面的优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。
附图说明
[0031]构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。
[0032]图1为本专利技术实施例1提供的基于构象依赖性电荷的分子对接方法示意图；
[0033]图2(a)
‑
2(b)为本专利技术实施例1提供的乌帕替尼与JAK1激酶的对接结构与已报道结构示意图。
具体实施方式
[0034]下面结合附图与实施例对本专利技术做进一步说明。
[0035]应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本专利技术提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属
的普通技术人员通常
理解的相同含义。
[0036]需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本专利技术的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
[0037]在不冲突的情况下，本专利技术中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
[0038]实施例1
[0039]传统的分子对接方法中，对小分子配体采用固定不变的力场配体电荷，忽略了构象变化对电荷分布的影响，损失了对受体
‑
配体之间相互作用的计算精度。由此，本实施例在传统的分子对接的基础上，基于小分子配体的不同构象，通过量子化学计算方法对其进行电荷拟合，对每种药物分子根据其不同构象得到多套RESP电荷参数，充分考虑构象变化对电荷分布的影响。
[0040]如图1所示，本实施例提出一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法，包括：
[0041]对小分子配体经结构优化后，进行构象搜本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法，其特征在于，包括：对小分子配体经结构优化后，进行构象搜索，得到小分子构象；计算小分子构象的RESP电荷；将RESP电荷赋值到经结构优化后的小分子构象中，得到配体电荷；采用配体电荷进行受体
‑
配体复合物的分子对接。2.如权利要求1所述的一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法，其特征在于，将小分子配体的二维结构转化为三维结构后进行结构优化。3.如权利要求2所述的一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法，其特征在于，对小分子配体的三维结构采用量子化学方法进行结构优化，并做频率分析，获取小分子配体的低能三维构象。4.如权利要求3所述的一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法，其特征在于，对小分子配体的低能三维构象进行构象搜索，保留构象搜索得到的前N个小分子构象。5.如权利要求1所述的一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法，其特征在于，对小分子构象采用量子化学方法进行结构优化。6.如权利要求1所述的一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓伟侨，孙磊，胡雪萍，赵慧萱，张德鹏，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：