KRAS突变蛋白抑制剂制造技术

本发明专利技术为KRAS突变蛋白抑制剂，涉及具有以下的结构的化合物和包含其的药物组合物在制备用于治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症的药物中的用途。药物中的用途。药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
KRAS突变蛋白抑制剂
[0001]本申请是2020年12月18日提交的、专利技术名称为“KRAS突变蛋白抑制剂”的中国专利申请 202080014581.8的分案申请。


[0002]本专利技术涉及KRAS突变蛋白抑制剂、含有该抑制剂的组合物及其用途。

技术介绍

[0003]RAS代表一组189个氨基酸单体的球状蛋白质(21kDa分子量)，其与质膜相连并与GDP或GTP 结合，且RAS起着分子开关的作用。当RAS含有结合的GDP时，其处于静止或关闭状态并且是“未 激活的”。当细胞暴露于某些促进生长的刺激物时，RAS被诱导从而将其结合的GDP替换为GTP。在 结合GTP的情形下，RAS被“打开”，并且能够与其它蛋白质(其“下游靶标”)相互作用并激活这些蛋白 质。RAS蛋白本身将GTP水解回GDP从而使其自身变成关闭状态的固有能力非常低。使RAS关闭 需要被称为GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白，其与RAS相互作用，并极大地加速了GTP向GDP 的转化。在RAS中，任何影响其与GAP相互作用或将GTP转化回GDP的能力的突变都将导致蛋白 质活化时间被延长，从而使继续生长和分裂的信号被传导至细胞。由于这些信号导致了细胞的生长和 分裂，因此过度激活的RAS信号最终会导致癌症。
[0004]在结构上，RAS蛋白含有负责RAS酶活性、鸟嘌呤核苷酸结合和水解酶活性(GTP酶反应)的G 结构域。其还含有被称为CAAX盒的C末端延伸区，所述延伸区可以进行翻译后修饰并负责将蛋白 质靶向膜。G结构域含有磷酸结合环(P环)。P环代表蛋白质中核苷酸结合的口袋，并且这是一个具有 核苷酸结合和水解所必需的保守氨基酸残基(甘氨酸12和赖氨酸16)的结构域的刚性部分。G结构 域还含有所谓的开关I区(残基30
‑
40)和开关II区(残基60
‑
76)，并且由于在静止状态和加载状态的转 换，这两者都是蛋白质的动态部分。这种能力通常被表述为“弹簧加载”机制。主要的相互作用是由苏 氨酸
‑
35和甘氨酸
‑
60与GTP的γ
‑
磷酸酯形成的氢键，它们分别维持开关I区和开关II区处于激活的 构象。在GTP水解和磷酸酯释放后，这两者松弛成未激活的GDP构象。
[0005]RAS亚家族中最值得注意的成员是HRAS、KRAS和NRAS，它们主要与多种类型的癌症有关。 RAS基因的三种主要亚型(HRAS、NRAS或KRAS)中的任一者的突变都是人类肿瘤形成中最常见的 事件。据发现，所有人类肿瘤中有约30％的肿瘤在RAS基因中携带一些突变。值得注意的是，在25
‑
30％ 的肿瘤中检测到了KRAS突变。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中致癌突变的发生率要低得 多(分别为8％和3％)。最常见的KRAS突变见于P环中的残基G12和G13处以及残基Q61处。
[0006]G12C是一种频繁发生的KRAS基因突变(甘氨酸
‑
12突变为半胱氨酸)。已经在约13％的癌症、约 43％的肺癌以及在几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌综合征)中发现了这种突变。然而，用 小分子靶向该基因具有挑战性。
[0007]因此，尽管在此领域中已取得进展，但本领域中仍然需要用于例如通过抑制KRAS、
HRAS或 NRAS来治疗癌症的改进的化合物及方法。本专利技术满足此需求并提供了其它相关的优点。

技术实现思路

[0008]一方面，本专利技术提供式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、 其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐：
[0009][0010][0011]其中：
[0012]R
11
、R
12
、R
13
、R
14
或R
15
独立地选自卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、杂C2‑6烷基、
‑
CN、
ꢀ‑
OC1‑6烷基、
‑
SC1‑6烷基、
‑
NR5R6、
‑
C(＝O)R5、
‑
C(＝O)OR5、
‑
OC(＝O)R5、
‑
C(＝O)NR5R6、
‑
NR5C(＝O)R6、
ꢀ‑
NR5SO2R6、
‑
SO2R5、
‑
S(＝O)2NR5R6、
‑
POR5R6、
‑
C3‑6碳环基、3
‑
6元杂环基、
‑
C6‑
10
芳基、或5
‑
10元杂 芳基，R
11
、R
12
、R
13
、R
14
或R
15
中的每个氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、杂C2‑6烷基、
‑
CN、氧代、
‑
OC1‑6烷基、
‑
SC1‑6烷基、
‑
NR5R6、
‑
C(＝O)R5、
ꢀ‑
C(＝O)OR5、
‑
OC(＝O)R5、
‑
C(＝O)NR5R6、
‑
NR5C(＝O)R6、
‑
NR5SO2R6、
‑
SO2R5、
‑
S(＝O)2NR5R6、
‑
POR5R6、
ꢀ‑
C3‑6碳环基、3
‑
6元杂环基、
‑
C6‑
10
芳基、或5
‑
10元杂芳基的取代基取代；每个杂环基或杂芳基在每次 出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；
[0013]R
21
或R
22
独立地选自氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、杂C2‑6烷基、
‑
CN、
‑
OC1‑6烷 基、
‑
SC1‑6烷基、
‑
NR5R6、
‑
C(＝O)R5、
‑
C(＝O)OR5、
‑
OC(＝O)R5、
‑
C(＝O)NR5R6、
‑
NR5C(＝O)R6、
‑
NR5SO2R6、
ꢀ‑
SO2R5、
‑
S(＝O)2NR5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、或者其阻转异构体的药学上可接受的盐在制备用于治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症的药物中的用途，其中所述化合物具有以下的结构：2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述的癌症选自血癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌或肺癌。3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述的血癌选自急性髓性白血病或急性淋巴性白血病；所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。4.化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症的药物中的用途，其中所述化合物具有以下的结构：5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述的癌症选自血癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌或肺癌。6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述的血癌选自急性髓性白血病或急性淋巴性白血病；所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。7.一种药物组合物在制备用于治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李阿敏，李素静，王鹏，党超杰，刘丹，
申请(专利权)人：北京加科思新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：