本发明专利技术提供了RB1/E2F信号通路抑制剂在制备治疗对VEGFR2抑制剂耐药的肝癌的药物中的应用。本发明专利技术创新性地发现，RB1/E2F信号通路的调节紊乱是肝癌细胞对阿帕替尼耐药的一个重要机制。RB1/E2F信号通路抑制剂(包括CDK2抑制剂、CDK4/6抑制剂)可以有效逆转肝癌对阿帕替尼的耐药效应，促进阿帕替尼耐药肝癌细胞的凋亡，进而发挥治疗作用。因此，RB1/E2F信号通路抑制剂可作为阿帕替尼耐药逆转剂，用于治疗阿帕替尼耐药性肝癌。本发明专利技术为阿帕替尼耐药肝癌的治疗提供了新的策略，具有重要的治疗价值。具有重要的治疗价值。具有重要的治疗价值。
【技术实现步骤摘要】
RB1/E2F信号通路抑制剂在逆转肝癌阿帕替尼耐药中的应用
[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及RB1/E2F信号通路抑制剂在逆转肝癌阿帕替尼耐药中的应用。
技术介绍
[0002]肝细胞癌(HCC)最常见的是原发性肝癌，占总比例的75％
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85％，是全球第六大最常见的癌症，也是癌症死亡的第二大原因。在亚洲，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是HCC的主要原因，在西方国家慢性丙型肝炎病毒(HCV)，酒精性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是主要原因。HCC的其它已知风险因素包括酗酒、非酒精性脂肪肝疾病、食物中含黄曲霉毒素、肥胖、2型糖尿病和吸烟。上世纪末以来，全球肝癌年龄标准化发病率(ASIR)呈缓慢下降趋势，但由于老龄化和人口增长，肝癌病例总数一直在增加。
[0003]血管生成在肝脏肿瘤生长过程中起着关键作用，选择性地抑制VEGFR2的活性(例如阿帕替尼)可以抑制肿瘤血管生成介导的细胞增殖、细胞迁移过程。既往研究发现，阿帕替尼(Apatinib)作为其中的一员其对乳腺癌的疗效较好，并且显示阿帕替尼治疗肝癌患者安全性和有效性均较好，它主要机制是选择性地抑制VEGFR2的活性，从而抑制VEGF介导的细胞增殖、细胞迁移和肿瘤微血管密度等。临床试验证明它对肝细胞癌患者也有作用，PFS和OS均优于索拉菲尼。然而其抗肿瘤效果仍达不到更好治疗期望效果，其主要问题就是耐药性，目前我们仍缺乏对肝癌中阿帕替尼耐药性认识。
[0004]因此，发现肝癌中阿帕替尼耐药的原因并开发肝癌对阿帕替尼的耐药逆转剂对肝癌的治疗至关重要。
技术实现思路
[0005]基于此，本专利技术的目的在于提供RB1/E2F信号通路抑制剂在逆转肝癌阿帕替尼耐药中的应用。
[0006]为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案。
[0007]RB1/E2F信号通路抑制剂在制备治疗对VEGFR2抑制剂耐药的肝癌的药物中的应用。
[0008]在一些实施例中，所述RB1/E2F信号通路抑制剂选自CDK2抑制剂、CDK4/6抑制剂中的至少一种。
[0009]在一些优选的实施例中，所述CDK2抑制剂选自CDK2
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73。
[0010]在一些优选的实施例中，所述CDK4/6抑制剂选自帕博西尼。
[0011]在一些优选的实施例中，所述VEGFR2抑制剂选自阿帕替尼。
[0012]本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含RB1/E2F信号通路抑制剂和VEGFR2抑制剂。
[0013]在一些实施例中，所述RB1/E2F信号通路抑制剂选自CDK2抑制剂、CDK4/6抑制剂中的至少一种；和/或，所述VEGFR2抑制剂选自阿帕替尼。
[0014]在一些优选的实施例中，所述CDK2抑制剂选自CDK2
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73；和/或，所述CDK4/6抑制剂选自帕博西尼。
[0015]本专利技术还提供了上述药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
[0016]本专利技术还提供了一种治疗肝癌的药物，所述药物包含上述药物组合物和药物学上可接受的辅料。
[0017]本专利技术创新性地发现，RB1/E2F信号通路的调节紊乱是肝癌细胞对阿帕替尼耐药的一个重要机制。RB1/E2F信号通路抑制剂(包括CDK2抑制剂、CDK4/6抑制剂)可以有效逆转肝癌对阿帕替尼的耐药效应，促进阿帕替尼耐药肝癌细胞的凋亡，进而发挥治疗作用。因此，RB1/E2F信号通路抑制剂可作为阿帕替尼耐药逆转剂，用于治疗阿帕替尼耐药性肝癌。本专利技术为阿帕替尼耐药肝癌的治疗提供了新的策略，具有重要的治疗价值。
附图说明
[0018]图1为阿帕替尼耐药HepG2细胞的构建结果。
[0019]图2为阿帕替尼耐药HepG2细胞的鉴定结果。
[0020]图3为HepG2耐药细胞系染色质可及性的变化结果。
[0021]图4为HepG2耐药细胞和HepG2细胞的转录谱。
[0022]图5为HepG2耐药细胞和HepG2细胞RB1染色质可及性与转录组表达结果。
[0023]图6为HepG2耐药细胞的蛋白质组谱。
[0024]图7为RB1通路靶点在HepG2耐药细胞、HepG2细胞、临床样品中的表达状况。
[0025]图8为CDK2
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73和帕博西尼可以解除HepG2耐药细胞对阿帕替尼的耐药。
具体实施方式
[0026]本专利技术下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
[0027]除非另有定义，本专利技术所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本专利技术。
[0028]本专利技术的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
[0029]在本专利技术中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
[0030]RBl(视网膜母细胞瘤相关蛋白1)信号传导通路(RB1/E2F信号通路)包括周期蛋白依赖激酶抑制因子2B(CDKN2B)、RBl和E2F等靶标，在调节癌症细胞周期期中发挥重要作用。CDK4或CDK6被细胞周期蛋白CyclinDs(D1
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D3)竞争性相结合，形成CyclinD/CDK4(CDK6)复合物，导致RBl蛋白磷酸化，E2F转录因子激活，导致肿瘤细胞增殖。INK4家族两个成员是P15(CDKN2B)和P16(CDKN2A)，通过与CyclinD的竞争结合产生CDK抑制效应，从而实现CDKN2B和
CDKN2A对CDK4/CyclinD复合物元件进行负调控，引起下游信号RB1磷酸化被抑制导致从RB1上调表达，抑制E2F转录因子的活性，最终影响到P53水平升高，对于DNA损伤严重或者DNA双链的部分丢失，细胞自身无法将其修复，可诱使细胞凋亡。
[0031]下面结合具体实施例进行说明。
[0032]实施例1
[0033]本实施例研究阿帕替尼的耐药机制，并验证治疗效果。
[0034]一、实验材料
[0035]1、临床样品
[0036]临床样品的采集遵循广东省第二人民医院伦理委员会的所有伦理规范。5名未接受任何术前化学疗法或放射治疗的患者在研究前签署了书面知情同意书。通过经皮肝穿刺活检，我们对上述五名患本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.RB1/E2F信号通路抑制剂在制备治疗对VEGFR2抑制剂耐药的肝癌的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述RB1/E2F信号通路抑制剂选自CDK2抑制剂、CDK4/6抑制剂中的至少一种。3.如如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述CDK2抑制剂选自CDK2
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73。4.如如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述CDK4/6抑制剂选自帕博西尼。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述VEGFR2抑制剂选自阿帕替尼。6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含RB1/E2F信号通...
【专利技术属性】
技术研发人员：贺轲，陈月荣，金庭飞，黎旭，
申请(专利权)人：广东省第二人民医院广东省卫生应急医院，
类型：发明
国别省市：
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