吸入器制造技术

一种吸入器，其包括阀容积不超过40微升的阀与具有包含硅烷的第一层和包含多氟聚醚硅烷的第二层的阀—以及沙丁胺醇。烷的第二层的阀—以及沙丁胺醇。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吸入器
[0001]背景
[0002]一种用于递送沙丁胺醇(albuterol)(在本领域也称为舒喘灵(salbutamol))的吸入器可以商品名EVOHALER从VENTOLIN(GlaxoSmithKline plc，Brentford，UK)获得。使用具有63μL容积的阀和推进剂(特别是氢氟烃(HFC)推进剂)，EVOHALER吸入器每次致动提供约100微克(μg)的硫酸沙丁胺醇形式的沙丁胺醇。阀的容积提供在每次致动期间从吸入器释放的材料的体积。每个EVOHALER吸入器递送200个剂量的沙丁胺醇。
[0003]US专利公开号2017/0152396(其公开内容通过引用结合于此)教导了用于吸入器组件的涂层。
[0004]详述
[0005]在整个本公开内容中，为了方便，经常使用单数形式诸如“一种”、“一个”和“所述”；然而，除非单数指代单独地被明确指定或由上下文明确指明，否则单数形式意指包括复数指代。当需要单独的单数指代时，典型地使用术语“一个且仅一个”。
[0006]本公开内容中的一些术语定义如下。其他术语对于本领域技术人员来说将是熟悉的并且应该被赋予本领域普通技术人员将认为属于它们的含义。
[0007]表示高频率的术语，诸如(但不限于)“常见的”、“典型的”和“通常的”以及“常见地”、“典型地”和“通常地”，在本文中用来指在本专利技术中经常采用的特征，并且除非特定地参考现有技术使用，否则并不旨在意指这些特征存在于现有技术中，更不用说意指那些特征在现有技术中是常见的、通常的或典型的。
[0008]当在提及变量中使用时，术语“独立地”意指一个变量的身份与另一个变量的身份无关。例如，如果项目X
‑
X中的各个变量X独立地选自A和B，则X
‑
X可以是A
‑
A、A
‑
B、B
‑
A或B
‑
B。
[0009]除非另有说明，否则在本公开内容中，沙丁胺醇、其盐和它们的水合物的质量和浓度(当以依据质量的术语表示时)以游离沙丁胺醇表示。当采用无水硫酸沙丁胺醇(其是药剂学中使用的沙丁胺醇的最常见形式)或者不同的沙丁胺醇的盐或水合物时，可以通过比较所采用的物质的分子量与游离沙丁胺醇的分子量并进行适当的计算(如技术人员已知的)来计算沙丁胺醇的盐或水合物的量，以确定要使用的量。当沙丁胺醇的质量或浓度以另一种形式(诸如盐或水合物)表示时，这利用声明来说明质量或浓度以沙丁胺醇的其他形式表示。
[0010]本公开内容认识到在含沙丁胺醇的吸入器的情况下的若干技术问题。一个问题是已知的吸入器会释放相对大量的推进剂，其通常是氢氟烃诸如HFC
‑
227或HFC
‑
134a，这可能对环境是有害的，和/或促成全球变暖。这个问题也可以表述为如何减少每次致动中从吸入器释放的推进剂的体积。另一个问题是沙丁胺醇是一种粘性物质，如果它以过高的浓度存在于吸入器罐中，则其趋于粘在阀上，特别是阀阶(valve step)上，这又会导致在所释放的沙丁胺醇的量方面不可接受的剂量间变化、对阀的损害或者这二者。这个问题也可以表述为如何防止沙丁胺醇在较高浓度下粘在吸入器的组件上，特别是阀上并且最特别地是阀杆上。又一个问题是，随着越来越多的药物变得可用，运输药物(诸如吸入器)的成本和环境影响也越来越高。这个问题也可以表述为如何在保持每个吸入器的相同剂量数量的同时生产
一种具有减小质量的吸入器，特别是具有减小质量的含有沙丁胺醇的组合物的吸入器；减小这个质量允许使用更小的吸入器组件(诸如更小的罐)，这又可以比沙丁胺醇组合物的质量减小更多地减小吸入器的总质量。
[0011]简而言之，可以应用于这些和其他问题的解决方案在于一种吸入器，其包括阀容积不超过40微升(μL)的阀。阀的至少一部分涂有阀涂层。阀涂层包含在阀的至少一部分上的第一层和在第一层上的第二层的缩合产物。吸入器还包括与阀流体连通的加压罐。在加压罐内是药用可吸入组合物，其包含推进剂以及沙丁胺醇、其一种或多种药用盐或者前述任一种的一种或多种药用水合物。沙丁胺醇、其一种或多种药用盐或者前述任一种的一种或多种药用水合物以2毫克/毫升(mg/mL)或更大的浓度存在于加压罐中。
[0012]原则上，可以使用具有所需容积的任何可商购获得的吸入器阀。实例包括可从APTARGROUP(Crystal Lake，IL，USA)和Consort Medical(Hertfordshire，UK)获得的阀。可以使用的特别的阀包括阀容积为不超过35μL、更特别地不超过30μL、甚至更特别地不超过27.5μL或最特别地约25μL的那些阀。特别地，阀可以是计量阀。在这样的情况下，吸入器将典型地是定量吸入器。
[0013]阀涂层被设计成防止沙丁胺醇粘在阀上，并且由此减少或消除不可接受的剂量间变化以及对阀的损害。阀涂层设置在阀的至少一部分上。特别地，阀包括阀阶(valve step)，并且阀涂层设置在阀杆的至少一部分上。阀涂层也可以设置在阀的其他部分上或吸入器的其他组件(诸如加压罐的内部)上。
[0014]阀涂层是两层涂层的缩合产物。第一层直接或间接地设置在吸入器的至少一部分上。第二层设置在第一层上。
[0015]第一层典型地直接设置在阀的至少一部分上(尽管它也可以间接地设置在其上)，并且含有具有反应性硅烷基团的硅烷。第二层包含至少部分地氟化的化合物，所述化合物具有至少一个反应性硅烷基团，最典型地具有一个或多个可水解硅烷基团或羟基硅烷基团。第二层沉积在第一层上，使得第一层的反应性硅烷基团可以与第二层的反应性硅烷基团发生化学反应，诸如缩合反应。
[0016]对于第一层，至少一个反应性硅烷基团可以具有式Si(R0)
n
X3‑
n
，其中R0是基本上不可水解的基团，X是可水解基团或羟基，并且n为0、1或2。
[0017]更常见地，第一层典型地包含具有两个或更多个由有机接头分隔开的反应性硅烷基团的硅烷。在特别的情况下，具有两个或更多个反应性硅烷基团的硅烷具有式(I)
[0018]X3‑
m
(R1)
m
Si
–
Q
–
Si(R2)
k
X3‑
k
ꢀꢀ
(I)
[0019]其中R1和R2独立地选自一价基团诸如C1
‑
C4烷基，X是可水解基团或羟基，m和k独立地为0、1或2并且Q是二价有机连接基团。
[0020]通常，Q将包括1至12个原子链，更通常是取代或未取代的C2至C
12
烃基链。优选地，Q包括取代或未取代的C2至C
12
烷基链。
[0021]具有两个或更多个反应性硅烷基团的硅烷的可用实例包括1,2
‑
双(三烷氧基甲硅烷基)乙烷、1,6
‑
双(三烷氧基甲硅烷基)己烷、1,8
‑
双(三本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种吸入器，所述吸入器包括：阀容积不超过40微升(μL)的阀；在所述阀的至少一部分上的阀涂层，所述涂层包含在所述阀上的第一层和在所述第一层上的第二层的缩合产物；所述第一层包含具有一个或多个反应性硅烷基团的硅烷，并且所述第二层包含多氟聚醚硅烷；与所述阀流体连通的加压罐，所述加压罐含有药用可吸入组合物，所述药用可吸入组合物包含推进剂；和沙丁胺醇、其一种或多种药用盐或者前述任一种的一种或多种药用水合物，所述沙丁胺醇、其一种或多种药用盐或者前述任一种的一种或多种药用水合物以2毫克/毫升(mg/mL)或更大的浓度存在。2.根据权利要求1所述的吸入器，其中所述具有一个或多个反应性硅烷基团的硅烷包括式(I)的化合物X3‑
m
(R1)
m
Si
–
Q
–
Si(R2)
k
X3‑
k
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(I)其中R1和R2独立地选自C1
‑
C4烷基，X是可水解基团或羟基，m和k独立地为0、1或2，并且Q是二价有机连接基团。3.根据权利要求2所述的吸入器，其中Q包括取代或未取代的C2至C
12
烃基链，其中所述烃基链任选地是取代或未取代的C2至C
12
烷基链。4.根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中所述具有一个或多个反应性硅烷基团的硅烷包括1,2
‑
双(三烷氧基甲硅烷基)乙烷、1,6
‑
双(三烷氧基甲硅烷基)己烷、1,8
‑
双(三烷氧基甲硅烷基)辛烷、1,4
‑
双(三烷氧基甲硅烷基乙基)苯、衣康酸双(三烷氧基甲硅烷基)酯和4,4
’‑
双(三烷氧基甲硅烷基)
‑
1,1
’‑
联苯中的两种或更多种的混合物。5.根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中所述全氟聚醚硅烷是式I(a)的化合物R
f
[Q1‑
[C(R)2‑
Si(Y)3‑
x
(R
1a
)
x
]
y
]
z
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(Ia)其中：R
f
是一价或多价多氟聚醚部分；Q1是有机二价或三价连接基团；各个R独立地是氢或C1
‑
4烷基；各个Y独立地是可水解基团；各个R
1a
独立地是C1
‑
8烷基或苯基；x为0或1或2；y为1或2；并且z为1、2、3或4。6.根据权利要求5所述的吸入器，其中所述式(Ia)的化合物是式(Ib)的化合物R
f
[Q1‑
[C(R)2‑
Si(O
‑
)3‑
x
(R
1a
)
x
]
y
]
z
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
Ib其中：R
f
是一价或多价多氟聚醚链段；
Q1是有机二价或三价连接基团；各个R独立地是氢或C1
‑
4烷基；并且各个R
1a
独立地是C1
‑
8烷基或苯基。7.根据权利要求5或6所述的吸入器，其中所述式(Ia)或式(Ib)的化合物是式(Ic)的化合物R
f
Q
1v
[Q
2w
‑
[C(R4)2‑
Si(X)3‑
x
(R5)
x
]
y
]
z
ꢀꢀꢀꢀꢀ
(Ic)其中：R
f
是多氟聚醚部分；Q1是三价连接基团；各个Q2是独立地选择的有机二价或三价连接基团；各个R4独立地是氢或C1‑4烷基；各个X独立地是可水解基团或羟基；R5是C1‑8烷基或苯基；v和w独立地为0或1，x为0或1或2；y为1或2；并且z为2、...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普，
申请(专利权)人：金德瓦药物控释有限公司，
类型：发明
国别省市：