治疗家族性自主神经功能障碍的化合物制造技术

本说明书涉及可用于改善细胞中mRNA前体剪接的化合物。具体地，本说明书的另一方面涉及取代的噻吩并[3,2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗家族性自主神经功能障碍的化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年12月12日提交的美国临时申请No.62/947,049的优先权。
[0003]联合研究协议声明
[0004]所公开的主题是由联合研究协议的一个或多个当事方开发的，所要求保护的专利技术是由联合研究协议的一个或多个当事方完成或代表的，该联合研究协议在所要求保护专利技术的有效申请日或之前有效。所要求保护的专利技术是在联合研究协议范围内进行的活动的结果。联合研究协议的各方为PTC医疗公司(PTC Therapeutics,Inc)和综合医院公司d/b/a麻省总医院(The General Hospital Corporation,d/b/a Massachusetts General Hospital)。


[0005]本说明书的一个方面涉及可用于改善细胞中mRNA前体剪接的化合物。具体地，本说明书的另一方面涉及取代的噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶化合物、其形式及其药物组合物，以及用于治疗或改善家族性自主神经功能障碍的方法。

技术介绍

[0006]家族性自主神经功能障碍(FD)是一种中枢与周围神经系统的先天性感觉和自主神经病变(HSAN)，其特征是广泛的感觉和可变的自主神经功能障碍。FD影响神经元发育并与进行性神经元变性有关。多个系统受到影响，导致生活质量显著降低以及过早死亡。FD是由IKBKAP(也称为ELP1)基因的突变引起的，在迄今为止描述的所有情况中，至少有一个等位基因在内含子20的位置6处携带有T到C的突变，从而导致独特的组织特异性外显子跳跃模式。
[0007]用于治疗性地靶向mRNA前体剪接机制和治疗FD的激动素衍生物已在国际专利申请No.WO2016/115434中进行了描述，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0008]本文提及的所有其他文件通过引用并入本申请，就如在本文中完整阐述一样。

技术实现思路

[0009]本说明书的一个方面包括化合物，其包括式(I)化合物：
[0010][0011]或其形式，其中R1、R2、R3以及R4如本文所定义。
[0012]本说明书的一个方面包括使用式(I)化合物或其形式或其组合物在有需要的受试
者中治疗或改善FD的方法，其包括向受试者施用有效量的式(I)化合物或其形式或其组合物。
[0013]本说明书的一个方面包括式(I)化合物或其形式用于在有需要的受试者中治疗或改善FD的用途，其包括向受试者施用有效量的式(I)化合物或其形式。
[0014]本说明书的一个方面包括式(I)化合物或其形式在制备药物中的用途，该药物用于在有需要的受试者中治疗或改善FD，该用途包括向受试者施用有效量的所述药物。
具体实施方式
[0015]本说明书的一个方面涉及化合物，其包括式(I)化合物：
[0016][0017]或其形式，其中：
[0018]R1为芳基或杂芳基，任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
1a
取代基取代；
[0019]R
1a
为氰基、卤素、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；
[0020]R2为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
[0021]其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、芳基、杂环基和杂芳基的每个实例任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
2a
取代基取代，以及
[0022]其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和杂环基的每个实例任选地包含具有(R)或(S)构型的手性碳；
[0023]R
2a
为氰基、卤素、羟基、氧代、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羧基、氨基、C1‑6烷基
‑
氨基、卤代C1‑6烷基
‑
氨基、氘代C1‑6烷基
‑
氨基、(C1‑6烷基)2‑
氨基、C3‑
10
环烷基
‑
氨基、芳基
‑
氨基、杂环基
‑
氨基、杂芳基
‑
氨基、C1‑6烷
‑
硫基、C1‑6烷基
‑
磺酰基、C3‑
10
环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
[0024]其中C3‑
10
环烷基、芳基、杂环基和杂芳基的每个实例任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
2a
’
取代基取代；
[0025]R
2a
’
为氰基、卤素、羟基、氧代、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；
[0026]R3为氢、氰基、卤素、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基、C1‑6烷基
‑
氨基、(C1‑6烷基)2‑
氨基、C3‑
10
环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
[0027]其中C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、芳基、杂环基或杂芳基的每个实例任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
3a
取代基取代；
[0028]R
3a
为氰基、卤素、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；以及
[0029]R4为氢、氰基、卤素、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基甲酰基、C3‑
10
环烷基、芳基或杂环基，
[0030]其中该化合物的形式选自以下形式：其盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构
体、非对映异构体、立体异构体以及互变异构体。
[0031]一方面包括式(I)化合物，其中R1为芳基或杂芳基，其任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
1a
取代基取代。
[0032]另一方面包括式(I)化合物，其中R1为芳基或杂芳基，其任选地被一个或两个独立选择的R
1a
取代基取代。
[0033]另一方面包括式(I)化合物，其中R1为芳基，其任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
1a
取代基取代。
[0034]另一方面包括式(I)化合物，其中R1为芳基，其任选地被一个R
1a
取代基取代。
[0035]另一方面包括式(I)化合物，其中R1为选自苯基和萘基的芳基，其任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
1a
取代基取代。
[0036]另一方面包括式(I)化合物，其中R1为苯基，其中苯基任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物：或其形式，其中，R1选自芳基和杂芳基，任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
1a
取代基取代；R
1a
选自氰基、卤素、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基和C1‑6烷氧基；R2选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、芳基、杂环基和杂芳基的每个实例任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
2a
取代取代基，以及其中，C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和杂环基的每个实例任选地包含具有(R)或(S)构型的手性碳；R
2a
选自氰基、卤素、羟基、氧代、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羧基、氨基、C1‑6烷基
‑
氨基、卤代C1‑6烷基
‑
氨基、氘代C1‑6烷基
‑
氨基、(C1‑6烷基)2‑
氨基、C3‑
10
环烷基
‑
氨基、芳基
‑
氨基、杂环基
‑
氨基、杂芳基
‑
氨基、C1‑6烷
‑
硫基、C1‑6烷基
‑
磺酰基、C3‑
10
环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，C3‑
10
环烷基、芳基、杂环基和杂芳基的每个实例任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
2a
′
取代基取代；R
2a
′
选自氰基、卤素、羟基、氧代、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氘代C1‑6烷基和C1‑6烷氧基；R3选自氢、氰基、卤素、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基、C1‑6烷基
‑
氨基、(C1‑6烷基)2‑
氨基、C3‑
10
环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、芳基、杂环基或杂芳基的每个实例任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
3a
取代基取代；R
3a
选自氰基、卤素、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基和C1‑6烷氧基；以及R4选自氢、氰基、卤素、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基甲酰基、C3‑
10
环烷基、芳基和杂环基；其中，所述化合物的形式选自以下形式：其盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体以及互变异构体。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述R1为苯基，其任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
1a
取代基取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述R1为杂芳基，其选自呋喃基、噻吩基、1H
‑
吡唑基、1H
‑
咪唑基、异恶唑基、1,2
‑
噻唑基、1,3
‑
噻唑基、1,2
‑
恶唑基、1,3
‑
恶唑基、四唑基、1,2,3
‑
三唑基、1,2,4
‑
恶二唑基、1,3,4
‑
恶二唑基、1,2,3
‑
噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基和喹啉基，其中杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
1a
取代基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述R1为杂芳基，其选自呋喃基、噻吩基、1H
‑
吡唑基、1H
‑
咪唑基、1,2
‑
噻唑基、1,3
‑
噻唑基、1,2
‑
恶唑基、1,3
‑
恶唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
1a
取代基取代。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述R
1a
选自卤素和C1‑6烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述R2选自氢、C1‑6烷基和杂环基，其中C1‑6烷基和杂环基的每个实例任选地被一个、两个、三个或四个独立选择的R
2a
取代基取代，其中C1‑6烷基和杂环基的每个实例任选地包含具有(R)或(S)构型的手性碳。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述R2为C1‑6烷基，其选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述R2为C1‑6烷基，其中C1‑6烷基包含具有(R)构型的手性碳。9.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述R2为C1‑6烷基，其中C1‑6烷基包含具有(S)构型的手性碳。10.化合物或其形式，其选自：2
‑
氯
‑
N
‑
[(吡啶
‑4‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；2
‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丁基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2R)
‑2‑
氨基
‑3‑
甲基丁基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2R,3S)
‑2‑
氨基
‑3‑
甲基戊基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2R)
‑2‑
氨基
‑
3,3
‑
二甲基丁基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(吡啶
‑4‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丁基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(噻吩
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑
N
‑
[(吡啶
‑4‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丁基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(噻吩
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑
2,7
‑
二甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
乙基
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
环丙基
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；2
‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；
(2R)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑4‑
{[(呋喃
‑2‑
基)甲基]氨基}
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)丙
‑1‑
醇；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑4‑
{[(呋喃
‑2‑
基)甲基]氨基}
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑2‑
甲酰胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑4‑
{[(呋喃
‑2‑
基)甲基]氨基}
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑2‑
甲腈；(2R)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑4‑
{[(呋喃
‑2‑
基)甲基]氨基}噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)丙
‑1‑
醇；2
‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(吡啶
‑4‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(5
‑
甲基呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基
‑2‑
(三氟甲基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基
‑2‑
(三氟甲基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(噻吩
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(3
‑
甲基呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(5
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(吡嗪
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(5
‑
氟噻吩
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑
N
‑
苄基
‑2‑
氯
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(3
‑
氟吡啶
‑4‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
环丙基
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丁基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(噻吩
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
溴
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(1,2
‑
恶唑
‑5‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；
6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑7‑
溴
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；7
‑
溴
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；7
‑
溴
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(吡啶
‑4‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(2
‑
氟苯基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(吡啶
‑4‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(1S)
‑1‑
氨基乙基]
‑7‑
溴
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(1S)
‑1‑
氨基乙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(1S)
‑1‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(1R)
‑1‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(嘧啶
‑4‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基
‑4‑
氟丁基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；(4S)
‑4‑
[(2
‑
氯
‑4‑
{[(呋喃
‑2‑
基)甲基]氨基}
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)甲基]
‑
1,3
‑
恶嗪烷
‑2‑
酮；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丁基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(3
‑
氟吡啶
‑4‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丁基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(嘧啶
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；(2R)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑7‑
甲基
‑4‑
{[(噻吩
‑2‑
基)甲基]氨基}噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)丙
‑1‑
醇；2
‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基
‑6‑
(吡咯烷
‑3‑
基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(1S)
‑1‑
氨基乙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
苯基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(3
‑
氟吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(2
‑
氟吡啶
‑3‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(1S)
‑1‑
氨基乙基]
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑
2,7
‑
二苯基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丁基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(1,2
‑
噻唑
‑5‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；
3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
{[(呋喃
‑2‑
基)甲基]氨基}
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)丙
‑1‑
醇；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(3,5
‑
二氟吡啶
‑4‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
(4
‑
甲氧基苯基)噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；(2S)
‑3‑
(2
‑
氯
‑4‑
{[(呋喃
‑2‑
基)甲基]氨基}
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑1‑
醇；6
‑
(3
‑
氨基丙基)
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑7‑
溴
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(3
‑
氟吡啶
‑4‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丁基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(1,3
‑
恶唑
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑3‑
氨基
‑2‑
甲基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；(2R)
‑3‑
(2
‑
氯
‑4‑
{[(呋喃
‑2‑
基)甲基]氨基}
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑1‑
醇；6
‑
[(2R)
‑3‑
氨基
‑2‑
甲基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(1H
‑
咪唑
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(1,3
‑
恶唑
‑5‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2R)
‑2‑
氨基
‑3‑
甲氧基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
乙基
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；2
‑
氯
‑6‑
[(2S)
‑2‑
(环丁基氨基)丙基]
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；2
‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基
‑6‑
[(2S)
‑2‑
(甲基氨基)丙基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；7
‑
溴
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(噻吩
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑7‑
溴
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(噻吩
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑7‑
溴
‑4‑
{[(噻吩
‑2‑
基)甲基]氨基}噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑2‑
甲腈；2
‑
氯
‑4‑
{[(噻吩
‑2‑
基)甲基]氨基}噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑7‑
甲腈；
6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑4‑
{[(噻吩
‑2‑
基)甲基]氨基}噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑
2,7
‑
二甲腈；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
环丙基
‑
N
‑
[(噻吩
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
苯基
‑
N
‑
[(噻吩
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
(4
‑
氯苯基)
‑
N
‑
[(噻吩
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丁基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(嘧啶
‑4‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(3
‑
氟噻吩
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丁基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(3
‑
氟噻吩
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(4
‑
氟
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(5
‑
氟
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(1R)
‑1‑
氨基乙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；2
‑
氯
‑
N
‑
[(嘧啶
‑4‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；2
‑
氯
‑
N
‑
[(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；(3S)
‑3‑
氨基
‑4‑
(2
‑
氯
‑4‑
{[(呋喃
‑2‑
基)甲基]氨基}
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)丁
‑1‑
醇；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(5
‑
氟嘧啶
‑4‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，以及(2R)
‑2‑
氨基
‑3‑
(2
‑
氯
‑7‑
甲氧基
‑4‑
{[(噻吩
‑2‑
基)甲基]氨基}噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)丙
‑1‑
醇；其中，所述化合物的形式选自以下形式：其盐、水合物、溶剂化物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体以及互变异构体。11.根据权利要求1所述的化合物或其形式，其中，所述化合物选自：6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(噻吩
‑3‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑
N
‑
[(呋喃
‑3‑
基)甲基]
‑7‑
甲基噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；
6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(1H
‑
吡咯
‑2‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑
氯
‑7‑
甲基
‑
N
‑
[(1,2
‑
恶唑
‑3‑
基)甲基]噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；6
‑
[(2S)
‑2‑
氨基丙基]
‑2‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：张南京，M，
申请(专利权)人：PTC医疗公司，
类型：发明
国别省市：