一种以苯硼酸酯为连接单元的雷公藤红素前药自组装纳米粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种以苯硼酸酯为连接单元的雷公藤红素前药自组装纳米粒及其制备方法和应用，以聚乙二醇修饰苯硼酸酯为连接单元，与雷公藤红素、谷胱甘肽生成两亲性雷公藤红素高分子前药。本发明专利技术所述的雷公藤红素前药自组装纳米粒水溶性好，对pH值敏感，可自组装生成纳米胶束，并且在酸性条件重新分解释放出雷公藤红素。在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤区域局部给药后，在体皮肤滞留量高，炎症症状缓解明显。明显。明显。

【技术实现步骤摘要】
一种以苯硼酸酯为连接单元的雷公藤红素前药自组装纳米粒及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药技术、纳米医药及新材料领域，具体涉及以聚乙二醇修饰苯硼酸酯为连接单元，与雷公藤红素、谷胱甘肽生成两亲性雷公藤红素高分子前药，该前药可自组装生成纳米胶束，并且在酸性条件重新分解释放出雷公藤红素。

技术介绍

[0002]雷公藤红素是一个天然来源的三萜类化合物，是传统中药雷公藤经过分离纯化得到的单体之一，具有多重药理活性，不仅能够抑制免疫反应和炎症，近些年来还发现其具有良好的抗肿瘤活性，可以引起肿瘤细胞的周期阻滞、凋亡和抑制侵袭，对白血病、多发性骨髓瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胶质瘤和乳腺癌都有明确的杀伤作用；但由于雷公藤红素的水溶性差，导致药物生物利用度低，造成了其在应用上的局限性。
[0003]一种增加雷公藤红素水溶性方法是进行化学结构修饰。例如：通过在C
‑
28位羧酸引入含氮的亲水性基团，以及将所述雷公藤红素衍生物成盐化，显著改善了水溶性和药代性质(专利授权公告号CN103524592A)；通过与生物可降解的以聚氨基酸和聚乙二醇为结构单元的水溶性高分子共价连接，得到水溶性纳米粒子，具有良好的水溶性和稳定性(专利授权公告号CN110652596B)。当修饰的化学结构中引入有如叶酸等靶向基团时，可实现雷公藤红素的靶向递送。另一种增加雷公藤红素水溶性方法是进行制剂递送体系设计。透皮给药纳米颗粒能提高角质层的水合程度，促进药物透过；可以提高难溶性药物生物利用度并极大地降低药物因口服产生的毒性。例如：制备雷公藤红素纳米结构脂质载体(专利授权公告号CN102225205B)；制备雷公藤红素纳米混悬剂(专利授权公告号CN106309364B)。
[0004]雷公藤红素对于治疗免疫介导的炎症性疾病，尤其是银屑病被认为是一种有效的手段。银屑病(psoriasis)，俗称“牛皮癣”，是常见的皮肤慢性炎症性疾病。其易于复发、无法根治、严重危害患者身心健康，被WHO列为世界十大顽症之一。银屑病的全球发病率约1
‑
3％，我国的银屑病患者已达1000万人。普遍认为，银屑病由表皮角质形成细胞(以下简称：表皮细胞)与免疫细胞互作异常引起的自身炎症性(auto
‑
inflammatory)反应累及皮肤所致。2020年上海交通大学基础医学院/上海市免疫学研究所王宏林团队在《Immunity》发表了最新研究成果，报道了直接靶向表皮细胞或是治疗银屑病的新策略。(Excessive Polyamine Generation in Keratinocytes Promotes Self
‑
RNA Sensing by Dendritic Cells in Psoriasis.Immunity.2020,53(1),204
‑
216.)纳米载体用于皮肤病(银屑病)的局部治疗给药，日益受到关注。如何实现局部用药后将药物靶向递送至银屑病变皮肤组织，从而使药物浓集于患处发挥药效，是局部给药治疗银屑病目前亟待解决的问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于针对现有技术的不足而提出的一种以苯硼酸酯为连接单元的
雷公藤红素前药自组装纳米粒及其制备方法和应用。
[0006]本专利技术解决上述技术问题所采用的方案是：
[0007]一种以苯硼酸酯为连接单元的雷公藤红素前药自组装纳米粒，其结构如下式(I)所示：
[0008][0009]式(I)中：n＝10
‑
120，优选40～60。
[0010]优选地，所述雷公藤红素前药纳米粒在水中可自组装成纳米胶束，所得纳米胶束的水合粒径为277.3
±
35.34nm；Zeta电位为
‑
15.04
±
1.83mV。
[0011]本专利技术的另一目的是提供一种以苯硼酸酯为连接单元的雷公藤红素前药自组装纳米粒的合成方法，包括如下步骤：
[0012]步骤1：得到如化合物1所示的mPEG
‑
APBA；
[0013]步骤2：在溶剂中，雷公藤红素与谷胱甘肽反应，合成结构如化合物2所示的CE
‑
GSH；
[0014]步骤3：将上步所得含CE
‑
GSH的溶液与mPEG
‑
APBA反应，合成结构如化合物3所示的mPEG
‑
APBA
‑
CE。
[0015]合成路线如下所示：
[0016][0017]优选地，步骤1中，mPEG
‑
APBA由含有甲氧基聚乙二醇环氧化物与间氨基苯硼酸酯在溶剂中反应得到。
[0018]优选地，步骤2中，谷胱甘肽与雷公藤红素的摩尔比为1:1
‑
8:1，反应温度为20
‑
40
℃。
[0019]优选地，步骤3中，CE
‑
GSH与mPEG
‑
APBA的摩尔比为0.5:1
‑
1:3。
[0020]优选地，步骤2所用的溶剂为缓冲盐溶液与二甲亚砜的混合溶液，所用缓冲盐溶液的pH值为7.5
‑
10.0。
[0021]优选地，步骤2所得CE
‑
GSH溶液不需要提纯即可直接用于步骤3中，与mPEG
‑
APBA的反应条件为室温超声2
‑
5分钟。
[0022]本专利技术的另一目的是提供上述纳米粒在制备治疗银屑病的药物中的应用，所述纳米粒在体内可释放出雷公藤红素，尤其可提高雷公藤红素在皮肤滞留量，应用于银屑病的治疗。
[0023]本专利技术所述的雷公藤红素前药自组装纳米粒水溶性好，对pH值敏感，在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤区域局部给药后，在体皮肤滞留量高，炎症症状缓解明显。
附图说明
[0024]附图1为实施例1所得雷公藤红素前药自组装纳米粒及雷公藤红素在DMSO和D2O溶剂中的1H NMR谱；
[0025]附图2为实施例1所得雷公藤红素前药自组装纳米粒的粒径稳定性图；
[0026]附图3为实施例1所得雷公藤红素前药自组装纳米粒的电位稳定性图；
[0027]附图4为实施例1所得雷公藤红素前药自组装纳米粒在不同pH值溶液中的稳定性图，其中ABCDEF分别代表纯水、0.9％NaCl溶液、pH 1.2溶液、pH 6.8溶液、pH 7.4溶液中的情况；
[0028]附图5为实施例1所得雷公藤红素前药自组装纳米粒的透射电镜(TEM)图；
[0029]附图6为实施例1所得雷公藤红素前药自组装纳米粒的不同pH条件下体外释放曲线图；
[0030]附图7为实施例1所得雷公藤红素前药自组装纳米粒对HepG2细胞增值的抑制作用图；
[0031]附图8为实施例1所得雷公藤红素前药自组装纳米粒的透皮扩散试验数据本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以苯硼酸酯为连接单元的雷公藤红素前药自组装纳米粒，其特征在于，其结构如下式(I)所示：式(I)中：n＝10
‑
120，更加优选40～60。2.如权利要求1所述的以苯硼酸酯为连接单元的雷公藤红素前药自组装纳米粒，其特征在于，所述纳米粒在水中可自组装成纳米胶束，所得纳米胶束的水合粒径为277.3
±
35.34nm；zeta电位为
‑
15.04
±
1.83mV。3.一种以苯硼酸酯为连接单元的雷公藤红素前药自组装纳米粒的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：得到mPEG
‑
APBA(化合物1)；步骤2：在溶剂中，雷公藤红素与谷胱甘肽反应，得到CE
‑
GSH(化合物2)；步骤3：将上步所得含CE
‑
GSH的溶液与mPEG
‑
APBA混合进行反应，得到mPEG
‑
APBA
‑
CE(化合物3)，合成路线如下：
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏江涛，
申请(专利权)人：湖北工业大学，
类型：发明
国别省市：