抗癌天然产物DysideanoneB类似物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了式(II)和(III)所示的dysideanone B类似物及其制备方法。该方法以Wieland

【技术实现步骤摘要】
抗癌天然产物Dysideanone B类似物及其制备方法


[0001]本专利技术属于倍半萜醌类化合物的合成
，具体涉及dysideanone B类似物及其制备方法。

技术介绍

[0002]倍半萜醌是最重要的杂萜类天然产物之一，从结构上看，其是由异戊二烯单元组成的倍半萜片段与聚酮组成的醌部分相连。该系列天然产物表现出一系列显著的生物学活性，例如抗细菌活性、抗真菌活性、抗HIV活性、抗炎活性、抗氧化活性、抗肿瘤活性以及对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性。
[0003]Dysideanone B是一个结构有趣及生物活性良好的倍半萜醌类海洋天然产物。2014年由林厚文等人从我国南海动物贪婪倔海绵(Dysidea avara)的次级代谢产物中分离得到。林厚文等人还通过HRMS、IR、NMR和2D NMR等方法确定了其化学结构。从结构上看，天然产物dysideanone B含有前所未有的6/6/6/6稠合四环全碳骨架，分子骨架比较拥挤，分子中含有5个连续的手性中心，其中2个为季碳中心。生物试验表明，dysideanone B对人宫颈癌细胞系HeLa和肝癌细胞系HepG2显示出良好的抗肿瘤活性，IC
50
值分别为7.1μM和9.4μM。
[0004][0005]良好的生物活性和的有趣的结构特征促使化学家们对天然产物dysideanone B展开全合成研究。密集的手性中心以及拥挤的四环骨架使其合成具有很高的挑战性。迄今为止化学家们对该天然产物的合成研究甚少，还没有课题组完成其全合成。基于以上调研，专利技术人将对天然产物dysideanone B展开全合成研究，并在此基础上设计并合成类似物，对该天然产物的构效关系进行研究，为癌症的治疗提供新的思路。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在利用化学合成方法，通过廉价易得的原料，简单高效地完成dysideanone B的全合成，并在此基础上合成一系列该天然产物的类似物。
[0007]为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供如下的技术方案：
[0008]提供了一种如式(I)所示的dysideanone B类似物，
[0009][0010]式(I)中，A环为苯环或者对苯醌；
[0011]R1和R4可以相同或者不同，分别为氢原子、氧原子、羟基、取代羟基；
[0012]R2和R3可以相同或者不同，分别为氢原子、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、巯基、取代巯基、杂环基、取代杂环基；
[0013]R5为碳原子、氧原子；
[0014]结构式选自所有的同分异构形式，如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型。
[0015]本专利技术提供的dysideanone B类似物，选自式(II)所示化合物，
[0016][0017]其中，R1和R4可以相同或者不同，分别为氢原子、羟基、取代羟基；
[0018]R2和R3可以相同或者不同，分别为氢原子、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、杂环基、取代杂环基；
[0019]R5为碳原子或者氧原子。
[0020]本专利技术提供的dysideanone B类似物，还选自式(III)所示化合物，
[0021][0022]其中，R2和R3可以相同或者不同，分别为氢原子、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、巯基、取代巯基、杂环基、取代杂环基。
[0023]本专利技术提供的dysideanone B类似物，其包含以下其中之一的化合物：
[0024][0025]本专利技术还提供了dysideanone B及其类似物的制备方法，其特征在于，合成路线为：
[0026][0027]其中，R2为氢原子或者乙氧基；
[0028]R3为氢原子或者乙氧基；
[0029]R6和R7可以相同或不同，分别为氯原子、溴原子、碘原子。
[0030]本专利技术还提供了化合物10的制备方法，其特征在于，以四氢呋喃为溶剂，化合物9与亚甲基化试剂反应生成化合物10，所述亚甲基化试剂为Wittig试剂、Peterson试剂、Nysted试剂、Tebbe试剂、Julia试剂。
[0031]本专利技术还提供了化合物1的制备方法，其特征在于，以甲苯为溶剂，化合物12与三正丁基锡氢、偶氮二异丁腈反应生成化合物1，所述化合物13与偶氮二异丁腈的摩尔比为1:0.01至1:1。
[0032]本专利技术还提供了dysideanone B和化合物4的制备方法，其特征在于，在氧气作用下，化合物3与碱在溶剂乙醇中反应生成dysideanone B和化合物4，所述碱为N,N
‑
二异丙基
乙胺、三乙胺、五甲基哌啶、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、氢化钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、正丁基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钾，
[0033][0034]其中，R2为氢原子或者乙氧基；
[0035]R3为氢原子或者乙氧基。
[0036]本专利技术合成反应条件温和、反应路线短、收率较高且原料廉价易得，有利于dysideanone B及其类似物的大量合成，为其生物活性评价及其构效关系的研究提供了重要物质基础和保障。
附图说明
[0037]图1.天然产物dysideanone B及其类似物的合成路线。
[0038]图2.化合物5和6的合成路线。
具体实施方式
[0039]下面通过具体的实施例对本专利技术进一步详细说明，但是这些实施例仅用来举例说明本专利技术，并非将本专利技术的保护范围局限于此。
[0040]实施例1：Dysideanone B的合成
[0041]具体合成路线见图1，具体步骤如下：
[0042](1)酮9的制备：
[0043]0℃下向烯酮7(10.2g,43.2mmol,1.0equiv)的THF(40mL)溶液中滴加t
‑
BuOK(47.5mL,47.5mmol,1.0M in THF,1.1equiv)，反应液升温至23℃搅拌1小时。然后在0℃下将溴代物8(16.1g,51.8mmol,1.2equiv)的THF(10mL)溶液滴加到上述溶液中，搅拌10分钟后将反应液加热至40℃并反应1小时。反应完全后用饱和NH4Cl水溶液(80mL)稀释，EtOAc(50mL)萃取3次。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后用柱层析(PE:EtOAc＝8:1)纯化，最终得到酮9(14.4g,31.1mmol,72％)。白色固体，M.P.:153
–
155℃，R
f
＝0.35(silica gel，PE:EtOAc＝2:1)，FT
‑
IR(KBr):ν
max
＝3084,2971,2941,2885,2833,1700,1576,1477,1263,1208,1040,799,720,668cm
‑1，1H NMR(400MHz,C6D6):δ＝6.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的dysideanone B类似物，式(I)中，A环为苯环或者对苯醌；R1和R4可以相同或者不同，分别为氢原子、氧原子、羟基、取代羟基；R2和R3可以相同或者不同，分别为氢原子、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、巯基、取代巯基、杂环基、取代杂环基；R5为碳原子、氧原子；结构式选自所有的同分异构形式，如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型。2.根据权利要求1所述的dysideanone B类似物，其具有式(II)其中，R1和R4可以相同或者不同，分别为氢原子、羟基、取代羟基；R2和R3可以相同或者不同，分别为氢原子、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、杂环基、取代杂环基；R5为碳原子或者氧原子。3.根据权利要求1所述的dysideanone B类似物，其具有式(III)其中，R2和R3可以相同或者不同，分别为氢原子、羟基、取代羟基、氨基、取代氨基、巯基、取代巯基、杂环基、取代杂环基。4.根据权利要求1所述的化合物，其包含以下其中之一的化合物：
5.根据权利要求1所述的dysideanone B及其类...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁照永，张海明，种传可，张群龙，柯佳，杨旭东，匡扬，马巨伟，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：