在多容器生物反应器系统中进行生物反应的方法技术方案

本申请涉及一种在多容器生物反应器系统中进行生物反应的方法，所述方法包括：使培养基以初始流率流过主容器和从属容器，所述主容器和所述从属容器由包括双向流体输送装置的流体路径流体耦合在一起；利用耦合到所述主容器的主传感器检测所述主容器或所述从属容器中的第一培养基参数值；将所述第一培养基参数值从所述主传感器传输到与所述主传感器进行电子通信的控制系统；基于所述第一培养基参数值确定在所述控制系统处所述培养基的经调整流率；以及利用所述控制系统控制所述双向流体输送装置，以调整所述培养基的所述流率且在所述主容器或所述从属容器中维持所述第一培养基参数值的大体上均一值。基参数值的大体上均一值。基参数值的大体上均一值。

【技术实现步骤摘要】
(Scale
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up of Bioreactors)”，博士论文，代尔夫特理工大学，代尔夫特市(1984)，以其全文引用的方式并入本文中)。

技术实现思路

[0006]本专利技术的一方面涉及一种生物反应器系统，所述生物反应器系统可由以下特征表征： (a)两个或多于两个经流体耦合容器，其经配置以共同地进行生物反应；(b)一或多个流体路径，其将所述两个或多于两个容器彼此耦合，其中所述流体路径经配置以在所述生物反应期间在所述两个或多于两个容器之间提供培养基流；(c)一或多个流体输送装置，其沿着所述一或多个流体路径中的至少一些流体路径；和(d)控制系统。在各种实施例中，所述控制系统经配置以：(i)在所述生物反应期间读取或接收表征所述容器中的一或多个中的所述培养基的一或多个参数值；(ii)使用所述值来确定所述流体路径中的至少一个中的经调整流率，以在所述两个或多于两个容器中维持容器与容器间的所述培养基中的所述一或多个参数的大体上均一值；和(iii)控制所述流体输送装置中的至少一个以调整在 (ii)中所确定的所述流率。在某些实施例中，所述流体路径中的每一者经配置以准许所述培养基在所述容器中的两个之间双向流动。在某些实施例中，所述两个或多于两个容器布置成闭合环路。在某些实施例中，所述两个或多于两个容器和所述一或多个流体路径提供呈星状配置的生物反应器系统。
[0007]本专利技术的一相关方面涉及一种生物反应器系统，所述生物反应器系统可由以下特征表征：(a)两个或多于两个经流体耦合容器，其经配置以共同地进行生物反应；(b)一或多个流体路径，其将所述两个或多于两个容器彼此耦合，其中流体路径经配置以在所述生物反应期间在所述两个或多于两个容器之间提供培养基流；(c)一或多个流体输送装置，其沿着所述一或多个流体路径中的至少一些流体路径；和(d)控制系统。在许多实施方案中，所述控制系统经配置以：(i)在所述生物反应期间读取或接收表征所述容器中的一或多个中的所述培养基的一或多个参数值；和(ii)控制所述一或多个流体输送装置以经由所述一或多个流体路径在所述两个或多于两个容器之间输送所述培养基，使得交换所述两个或多于两个容器中的所述培养基所需的时间最多为所述容器中的细胞在所述两个或多于两个容器中的条件下倍增所需的时间的约十分之一。在某些实施例中，所述流体路径中的每一者经配置以准许培养基在所述容器中的两个之间双向流动。在某些实施例中，所述两个或多于两个容器布置成闭合环路。在以上方面的一些实施方案中，所述一或多个参数包含选自由以下各项组成的群组的参数：所述培养基的pH、温度、细胞代谢物浓度和溶解氧浓度。
[0008]以上方面的所述生物反应器系统可包含至少再一个经流体耦合容器，使得总共为三个或多于三个经流体耦合容器，其经配置以共同地进行所述生物反应。在一些实施方案中，所述生物反应器系统包含五个或多于五个经流体耦合容器，包含所述两个或多于两个容器在内。
[0009]在所揭示实施例中的任一者中，每一容器可具有不大于约500升、或不大于约100 升、或者不大于约50升的工作体积。在所揭示实施例中的任一者中，所述两个或多于两个容器的总工作体积与所述两个或多于两个容器中的最大容器的工作体积的比率为至少约3。在一些实施方案中，所述两个或多于两个容器包含聚合物容器壁。
[0010]在一些实施方案中，所述两个或多于两个容器中的一者是主容器，且其它容器是
附随容器。在此些实施方案中，所述主容器可包含经配置以搅动所述培养基的混合系统。所述混合系统可包含例如叶轮、轨道摇床、波浪形摇杆和柱塞的装置。在一些设计中，所述附随容器中的一或多个不包含混合系统。在一些实施例中，所述主容器包含用于所述培养基中的所述pH、温度、细胞代谢物浓度和溶解氧的一或多个传感器。在一些实施例中，所述主容器具有比所述附随容器中的任一者大的工作体积。
[0011]在所述生物反应器系统的一些设计中，所述两个或多于两个容器提供于一或多个秤和/或荷重元上以在所述生物反应期间监测所述两个或多于两个容器的质量。在此类设计中，所述控制系统可进一步经配置以：读取或接收所述一或多个秤和/或荷重元的至少一个输出作为所述一或多个参数值中的至少一个；和基于所述秤和/或荷重元的所述输出，控制所述流体输送装置中的一或多个以在所述两个或多于两个容器之间输送所述培养基，使得所述两个或多于两个容器中的所述培养基的体积受控制。
[0012]在某些实施例中，所述流体路径包含附接到所述两个或多于两个容器的管道和无菌连接器。在一些情形中，所述流体路径接近所述两个或多于两个容器的底部而附接。在一些情形中，所述流体输送装置中的至少一个包含泵。
[0013]所述控制系统可经配置以将特定参数值维持在某些界限内。所述控制系统还可经配置以使所述参数值在各容器间维持处于一致水平。在一些实施方案中，所述控制系统经配置以调整所述两个或多于两个容器中的条件，以确保所述两个或多于两个容器中的所述培养基的平均pH在容器与容器间的变化不超过约0.1。在一些实施方案中，所述控制系统经配置以调整所述两个或多于两个容器中的条件，以确保在所述生物反应期间所述两个或多于两个容器中的细胞所经历的剪切力在容器间大体上相等。在某些实施例中，所述控制系统经配置以调整所述两个或多于两个容器中的条件，以确保在所述生物反应期间所述两个或多于两个容器中的培养基气体输送速率在容器间大体上相等。
[0014]所述生物反应器系统还可经设计使得在所述容器中的任一者中参数值的变化(或标准偏差)最小化或至少保持处于所定义界限内。举例来说，所述两个或多于两个容器和所述控制系统可经配置使得所述容器中的任一者内的所述培养基的所述pH具有最多约0.1 pH单位的变化。在某些实施例中，所述控制系统是比例积分微分控制器。
[0015]在本专利技术的某些生物反应器系统种，所述控制系统包含经配置以控制主容器的单个控制环路。在此些情形中，所述两个或多于两个容器中的一者是所述主容器，且其它容器是附随容器。所述主容器可具有经配置以搅动所述培养基的混合系统。
[0016]在各种实施例中，生物反应器系统和/或生物反应器系统的容器中的一或多个经配置而以灌注模式操作。根据此些实施例，所述两个或多于两个经流体耦合容器中的至少一个包含流体入口和流体出口，且所述生物反应器系统经配置以通过所述流体入口将所述培养基引入到所述至少一个容器、在将所述生物细胞保留在所述容器中的同时交换所述容器中的所述培养基和使所述培养基流出所述流体出口。在一些此类灌注实施例中，所述流体出口包含过滤器，所述过滤器经配置以防止所述至少一个容器中的所述生物细胞离开所述至少一个容器和所述流体出口。在一些实施例中，所述两个或多于两个容器中的一者是主容器，所述主容器经配置以通过所述流体入口将培养基提供到所述至少一个容器从而提供灌注。在一些灌注实施例中，所述控制系统和主容器一起经配置以在所述主容器中和所述至少一个容器中的所述培养基中大体上维持溶解氧浓度、温度和pH的定义值。关于提供
主容器和附随容器的一些其它实施例，所述主容器可包含混合系统，而本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种在多容器生物反应器系统中进行生物反应的方法，所述方法包括：使培养基以初始流率流过主容器和从属容器，所述主容器和所述从属容器由包括双向流体输送装置的流体路径流体耦合在一起；利用耦合到所述主容器的主传感器检测所述主容器或所述从属容器中的第一培养基参数值；将所述第一培养基参数值从所述主传感器传输到与所述主传感器进行电子通信的控制系统；基于所述第一培养基参数值确定在所述控制系统处所述培养基的经调整流率；以及利用所述控制系统控制所述双向流体输送装置，以调整所述培养基的所述流率且在所述主容器或所述从属容器中维持所述第一培养基参数值的大体上均一值。2.根据权利要求1所述的方法，其中利用所述控制系统控制所述双向流体输送装置，使得所述从属容器中的所述第一培养基参数值维持大体上均一值。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述主容器具有比所述从属容器大的工作体积。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述双向流体输送装置是一个双向泵。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一培养基参数值选自由以下各项组成的群组：所述培养基的pH、温度、细胞代谢物浓度和溶解氧浓度。6.根据权利要求1
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5中任一权利要求所述的方法，其进一步包括：利用耦合到所述从属容器的从属传感器检测所述从属容器中的第二培养基参数值；将所述第二培养基参数值从所述从属传感器传输到与所述从属传感器电子通信的所述控制系统；基于所述第一培养基参数值和所述第二培养基参数值，确定在所述控制系统处所述培养基的经调整流率；以及利用所述控制系统控制所述双向流体输送装置，以调整培养基的流率、且在所述主容器和所述从属容器中维持所述第一培养基参数值和所述第二培养基参数值的大体上均一值。7.一种在多容器生物反应器系统中进行生物反应的方法，所述方法包括：使培养基以初始流率流过主容器和两个或更多从属...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：法兰丝解决方案公司，
类型：发明
国别省市：