喹唑啉类KRAS制造技术

本发明专利技术涉及KRAS

【技术实现步骤摘要】
喹唑啉类KRAS
G12D
突变蛋白抑制剂的制备及其应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种新型Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]本专利技术通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为KRAS
G12D
抑制剂(例如用于治疗癌症)的用途。
[0003]RAS代表一组紧密相关的189个氨基酸(分子量21kDa)的单体球状蛋白，其与质膜相关，并结合GDP或GTPoRAS作为分子开关。当RAS含有结合的GDP时，它处于静止或关闭状态，并且处于“非活动状态”。响应细胞暴露于某些促进生长刺激时，RAS被诱导将其结合的GDP转换成GTP。与GTP结合后，RAS被“打开”，并且能够与其它蛋白(其“下游目标”) 相互作用和激活其它蛋白。RAS蛋白本身具有非常低的内在能力，无法将GTP水解回GDP，从而使其自身处于关闭状态。关闭RAS需要称为GTPase激活蛋白(GAPs)的外在蛋白，该蛋白与RAS相互作用并大大加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将 GTP转换回GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的活化时间延长，从而导致细胞信号延长，使其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的RAS信号可能最终导致癌症。
[0004]在结构上，RAS蛋白包含一个G结构域，该结构域负责RAS的酶促活性
‑
鸟喋吟核背酸结合和水解(GTPase反应)。它还包含一个称为CAAX盒的C末端延伸，可进行翻译后修饰，并负责将蛋白质靶向膜。G结构域的大小约为21
‑
25kDa，它包含一个磷酸盐结合环(P
‑ꢀ
环)。P
‑
环为核昔酸在蛋白质中结合的口袋，这是具有保守氨基酸残基((甘氨酸12、苏氨酸 26和赖氨酸16))的结构域的刚性部分，对于核昔酸结合和水解至关重要。G域还包含所谓的Switch I(残基30
‑
40)和Switch II(残基60
‑
76)区域，这两个区域都是蛋白质的动态部分，由于它们在能够在静止和负载状态间转换，其通常被称为“弹簧负载'机制。关键相互作用是苏氨酸35和甘氨酸60形成的氢键，具有GTP的Y
‑
磷酸酯，其分别使Switch1和Switch2区域保持其活性构象。GTP水解并释放出磷酸盐后，这两个松弛为非活性的GDP构象。
[0005]RAS亚家族最著名的成员是HRAS，KRAS和NRAS，主要是因为它们与多种类型的癌症有关。RAS的三个主要同工型(HRAS，NRAS或KRAS)基因中的任何一种突变都是人类肿瘤发生中最常见。发现人类肿瘤中约有30％携带RAS基因突变o值得注意的是，KRAS 突变在25
‑
30％的肿瘤中检测到。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中发生的致癌突变率要低得多(分别为8％和3％)。在P环的残基G12和G13以及残基Q61处发现了最常见的 KRAS突变。G12C和G12D是KRAS基因的频繁突变(甘氨酸12突变为半胱氨酸，甘氨酸 12突变为天冬胺酸)。
[0006]作为前沿靶点，KRAS
G12C
和KRAS
G12D
突变蛋白受到了广泛关注。其中，KRAS
G12C
抑制剂有许多正在临床中，如：安进公司的AMG
‑
510(WO2018217651A1)和Mirati制药公司的 MRTX
‑
849(WO2019099524A1)。但是，KRAS
G12D
突变蛋白目前也尚无对应的靶向药物。本专利技术满足此需要并提供其他相关优势。

技术实现思路

[0007]一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
[0008][0009]其中，
[0010]每个R1在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、 C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OR6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR6)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SR6、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
NR6R7、
‑
C1
‑
6亚烷基
‑
NR6R7、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
ꢀ‑
NR6C(＝O)R7、
‑
S(O)2NR6R7或
‑
C3‑6碳环基；每个R
12
独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
ꢀ‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7或
‑
S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；
[0011]每个L2在每次出现时独立地选自O、NH、CO或S；
[0012]每个环B是C3‑
10
碳环，所述的可以连接在所述环A的相同的碳原子上或不同的原子上；
[0013]每个R2是
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
SR6、
‑
S(＝O)R6、
‑
S(＝O)2R6、5
‑
10元杂芳基或3
‑
10元杂环基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，每个R3在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
19
取代或不取代；
[0014]每个R3和R4在每次出现时独立地选自氘、氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：其中，每个R1在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OR6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR6)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SR6、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
NR6R7、
‑
C1
‑
6亚烷基
‑
NR6R7、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7、
‑
S(O)2NR6R7或
‑
C3‑6碳环基；每个R
12
独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代、
‑
OR6、
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NR6R7、
‑
CN、
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C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7或
‑
S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；每个L2在每次出现时独立地选自O、NH、CO或S；每个环B是C3‑
10
碳环，所述的可以连接在所述环A的相同的碳原子上或不同的原子上；每个R2是
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
SR6、
‑
S(＝O)R6、
‑
S(＝O)2R6、5
‑
10元杂芳基或3
‑
10元杂环基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子，每个R3在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
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取代或不取代；每个R3和R4在每次出现时独立地选自氘、氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7或
‑
S(O)2NR6R7或
‑
C3‑
10
碳环基、每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、0、S、S＝0或S(＝O)2的杂原子；每个R3和R4在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7或
‑
S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；每个R5在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
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C1‑6亚烷基
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(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
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CN、
‑
OR6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR6)1‑3、
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O
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C1‑6亚烷基
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(卤素)1‑3、
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SR6、
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S
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C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
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NR6R7、
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C1‑6亚烷基
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NR6R7、
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C(＝O)R6、
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C(＝O)OR6、
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OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
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NR6C(＝O)R7、
‑
S(O)2NR6R7或
‑
C3‑6碳环基，每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；每个R3和R4在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(＝O)R6、
‑
C(＝O)OR6、
‑
OC(＝O)R6、
‑
C(＝O)NR6R7、
‑
NR6C(＝O)R7或
‑
S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；每个R6和R7在每次出现时独立地选自氢或
‑
C1
‑
6烷基，每个R6和R7独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
19
取代或不取代；或R7和R7与它们共同连接的N原子一起形成3...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁永宏，
申请(专利权)人：药雅科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：