一种半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物及其制备方法和应用。所述配合物结构式如式Ⅰ所示，配体与二聚体在反应条件下反应，在反应体系中继续加入AX后，得到六配位半三明治型配合物Ⅰ。这类半三明治型配合物表现出良好的抗癌活性，其性能与商品化的顺铂接近甚至优于顺铂，是非常有潜力的抗癌药物。是非常有潜力的抗癌药物。是非常有潜力的抗癌药物。是非常有潜力的抗癌药物。

【技术实现步骤摘要】
一种半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及金属配合物，具体为含[N,NH]配体的半三明治型胺基亚胺配合物及其制备方法和应用，属于化学制药领域。

技术介绍

[0002]治疗癌症的方法主要有手术治疗、生物治疗、放射治疗和化学治疗。化学治疗即化疗作为治疗癌症的常用手段，是最有希望的方法，但是也存在着毒副作用等问题。在意外发现顺铂的抗癌作用以来，金属配合物抗癌药物的研究便进入了新阶段。顺铂、卡铂、奥沙利铂已在世界范围内使用。虽然一系列的铂类抗癌药物已经获得了的临床成功，但在化疗过程中铂类药物对癌细胞与正常细胞的选择性差，同时也常常伴随着严重的毒副作用。因此，设计开发出高抗癌活性、低毒副作用，良好靶向性的新型过渡金属基抗癌药物成为研究者关注的重点。Sadler小组曾经报道过一种含有[N,N]螯合配体的半三明治结构铱（Ⅲ）配合物(式A)，其对HeLa细胞和A549细胞显示出较好的抗增殖活性(Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 3011—3026)。我们组发现阳离子半三明治吡啶亚胺铱(Ⅲ)和钌(Ⅱ)配合物（式B、式C）可以产生活性氧，扰乱线粒体膜电位，并对A549癌细胞显示出强大的细胞毒性作用。更有意思的是，一些钌(Ⅱ)配合物（式C）对癌细胞和正常细胞具有良好的选择性。此外利用二亚胺配体合成的配合物（式D、式E）对HeLa细胞和A549细胞也显示出较好的抗癌活性（Appl Organometal Chem. 2018;e4633；European Journal of Medicinal Chemistry 2020， 207， 112763）。在上述已报道的[N,N]配位模式中两个氮原子均为sp2杂化，而[N,NH]配位模式中一个氮原子为sp2杂化，另外一个为sp3杂化，这种配位模式的改变有望影响配合物的抗癌活性。基于此，本专利技术中合成了一种半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物（见下式Ⅰ），其结构稳定，并且抗癌活性和顺铂接近。这表明该半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物有望成为一种潜在的新型抗癌药物。
[0003]。

技术实现思路

[0004]引入一系列含不同取代基的[N,NH]配体而希望得到一系列具有良好抗肿瘤效果的新型半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物。此类新型半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物表现出优异的抗肿瘤效果。
[0005]半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物的合成路线为：半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物分子结构式为：；式中，R1为中的一种；R2、R5可同时或分别为氢、C1～C
15
的烷基、卤素或卤代C1～C
15
的烷基中的一种；R3、R
4、
可同时或分别为氢、C1～C
15
的烷基、卤素或卤代C1～C
15
的烷基中的一种；X为Cl
‑
、PF6‑
、BF4‑
、BPh4‑
、SbF6‑
、或中的一种；M为Ir、Rh、Ru中的一种。
[0006]本专利技术式Ⅰ化学结构式分别如下：
。
[0007]本专利技术所述的半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物的制备方法，包括以下步骤：在氩气氛围下，将式Ⅱ所示配体和式Ⅲ所示二聚体置于带有搅拌子的Schlenk瓶中，溶剂为甲醇，反应体系在室温下搅拌1 h，继续向体系中加入AX，继续反应4 h以后可得到式(Ⅰ)所示半三明治型配合物。所述的AX为NaX、KX、AgX或NH4X中的一种。具体的合成路线为：。
[0008]所述12个配合物1
‑
12的合成方法采用以下步骤：所述配合物为1时，通过以下方法制备而成：氩气氛围下，在100 mL Schlenk瓶中加入40.03 mg铱二聚体（式Ⅲ，R
1 = ，M=Ir）、38.21 mg配体 (式Ⅱ，R2、R3=甲基、R4=
R5=氢）以及10mL无水甲醇，室温搅拌1 h以上，之后继续向体系中加入33 mg六氟磷酸铵，继续室温搅拌4 h；反应结束后，溶液用旋转蒸发仪旋干，残余物用二氯甲烷溶解，砂芯过滤去除氯化铵；滤液用二氯甲烷和正己烷扩散法重结晶，出现沉淀，砂芯过滤沉淀并用正己烷洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体1；所述配合物为2时，通过以下方法制备而成：氩气氛围下，在100 mL Schlenk瓶中加入 40.56 mg铱二聚体（式Ⅲ，R
1 = ，M=Ir）、39.66 mg配体 (式Ⅱ，R2=甲基、R3=乙基、R4=R5=氢）以及10 mL无水甲醇，室温搅拌1 h以上，之后继续向体系中加入33 mg六氟磷酸铵，继续室温搅拌4 h；反应结束后，溶液用旋转蒸发仪旋干，残余物用二氯甲烷溶解，砂芯过滤去除氯化铵；滤液用二氯甲烷和正己烷扩散法重结晶，出现沉淀，砂芯过滤沉淀并用正己烷洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体2；所述配合物为3时，通过以下方法制备而成：氩气氛围下，在100 mL Schlenk瓶中加入 39.01 mg铱二聚体（式Ⅲ，R
1 = ，M=Ir）、35.50 mg配体 (式Ⅱ，R2=甲基、R3=异丁基、R4=R5=氢）以及10mL无水甲醇，室温搅拌1 h以上，之后继续向体系中加入33 mg六氟磷酸铵，继续室温搅拌4 h；反应结束后，溶液用旋转蒸发仪旋干，残余物用二氯甲烷溶解，砂芯过滤去除氯化铵；滤液用二氯甲烷和正己烷扩散法重结晶，出现沉淀，砂芯过滤沉淀并用正己烷洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体3；所述配合物为4时，通过以下方法制备而成：氩气氛围下，在100 mL Schlenk瓶中加入 47.25 mg铱二聚体（式Ⅲ，R
1 = ，M=Ir）、 38.64 mg配体 (式Ⅱ，R2、R3=甲基、R4=R5=氢）以及10 mL无水甲醇，室温搅拌1 h以上，之后继续向体系中加入33 mg六氟磷酸铵，继续室温搅拌4 h；反应结束后，溶液用旋转蒸发仪旋干，残余物用二氯甲烷溶解，砂芯过滤去除氯化铵；滤液用二氯甲烷和正己烷扩散法重结晶，出现沉淀，砂芯过滤沉淀并用正己烷洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体4；所述配合物为5时，通过以下方法制备而成：氩气氛围下，在100 mL Schlenk瓶中加入 48.81 mg铱二聚体（式Ⅲ，R
1 = ，M=Ir）、41.37 mg配体 (式Ⅱ，R2=乙基、R3=甲基、R4=R5=氢）以及10 mL无水甲醇，室温搅拌1 h以上，之后继续向体系中加入33 mg六氟磷酸铵，继续室温搅拌4 h；反应结束后，溶液用旋转蒸发仪旋干，残余物用二氯甲烷溶解，砂芯过滤去除氯化铵；滤液用二氯甲烷和正己烷扩散法重结晶，出现沉淀，砂芯过滤沉淀并用正己烷洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体5；所述配合物为6时，通过以下方法制备而成：氩气氛围下，在100 mL Schlenk瓶中加入 46.42 mg铱二聚体（式Ⅲ，R
1 = ，M=Ir）、42.17 mg配体 (式Ⅱ，R2=异丁基、R3=甲基、R4=R5=氢）以及10 mL无水甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物，其特征在于，结构式如式Ⅰ所示：；式中，R1为、、、或中的一种；R2、R5可同时或分别为氢、C1～C
15
的烷基、卤素或卤代C1～C
15
的烷基中的一种；R3、R4可同时或分别为氢、C1～C
15
的烷基、卤素或卤代C1～C
15
的烷基中一种；X为Cl
‑
、PF6‑
、BF4‑
、BPh4‑
、SbF6‑
、或中的一种；M为Ir、Rh、Ru中的一种。2.根据权利要求1所述半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物，其特征在于，所述式Ⅰ中，R1为，R2为甲基，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，M为Ir，X为PF6‑
，具体结构式如1所示；所述式Ⅰ中，R1为，R2为乙基，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，M为Ir，X为PF6‑
，具体结构式如2所示；所述式Ⅰ中，R1为，R2为异丁基，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，M为Ir，X为PF6‑
，具体结构式如3所示；所述式Ⅰ中，R1为，R2为甲基，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，M为Ir，X为PF6‑
，具体结构式如4所示；所述式Ⅰ中，R1为，R2为乙基，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，M为Ir，X为PF6‑
，具体结构式如5所示；所述式Ⅰ中，R1为
，R2为异丁基，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，M为Ir，X为PF6‑
，具体结构式如6所示；所述式Ⅰ中，R1为，R2为甲基，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，M为Ir，X为PF6‑
，具体结构式如7所示；所述式Ⅰ中，R1为，R2为甲基，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，M为Rh，X为PF6‑
，具体结构式如8所示；所述式Ⅰ中，R1为，R2为甲基，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，M为Ru，X为PF6‑
，具体结构式如9所示；所述式Ⅰ中，R1为，R2为乙基，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，M为Ru，X为PF6‑
，具体结构式如10所示；所述式Ⅰ中，R1为，R2为异丁基，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，M为Ru，X为PF6‑
，具体结构式如11所示；所述式Ⅰ中，R1为，R2为甲基，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，M为Ru，X为PF6‑
，具体结构式如12所示；
。3.一种权利要求1所述的半三明治型胺基亚胺[N,NH]配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在氩气氛围下，将式Ⅲ所示二聚体和式Ⅱ所示配体，在溶剂为甲醇的条件下，反应体系在室温下搅拌1 h，此时继续向体系中加入AX，继续反应4 h后得到式Ⅰ所示半三明治型配合物；所述的AX为NaX、KX、AgX或NH4X中的一种；具体的合成路线为：
。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述配合物为1时，通过以下方法制备而成：氩气氛围下，在100 mL Schlenk瓶中加入40.03 mg铱二聚体（式Ⅲ，R
1 = ，M=Ir）、38.21 mg配体 (式Ⅱ，R2、R3=甲基、R4=R5=氢）以及10 mL无水甲醇，室温搅拌1 h以上，之后继续向体系中加入33 mg六氟磷酸铵，继续室温搅拌4 h；反应结束后，溶液用旋转蒸发仪旋干，残余物用二氯甲烷溶解，砂芯过滤去除氯化铵；滤液用二氯甲烷和正己烷扩散法重结晶，出现沉淀，砂芯过滤沉淀并用正己烷洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体1；所述配合物为2时，通过以下方法制备而成：氩气氛围下，在100 mL Schlenk瓶中加入 40.56 mg铱二聚体（式Ⅲ，R
1 = ，M=Ir）、39.66 mg配体 (式Ⅱ，R2=甲基、R3=乙基、R4=R5=氢）以及10 mL无水甲醇，室温搅拌1 h以上，之后继续向体系中加入33 mg六氟磷酸铵，继续室温搅拌4 h；反应结束后，溶液用旋转蒸发仪旋干，残余物用二氯甲烷溶解，砂芯过滤去除氯化铵；滤液用二氯甲烷和正己烷扩散法重结晶，出现沉淀，砂芯过滤沉淀并用正己烷洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体2；所述配合物为3时，通过以下方法制备而成：氩气氛围下，在100 mL Schlenk瓶中加入 39.01mg铱二聚体（式Ⅲ，R
1 = ，M=Ir）、35.50 mg配体 (式Ⅱ，R2=甲基、R3=异丁基、R4=R5=氢）以及10 mL无水甲醇，室温搅拌1 h以上，之后继续向体系中加入33 mg六氟磷酸铵，继续室温搅拌4 h；反应结束后，溶液用旋转蒸发仪旋干，残余物用二氯甲烷溶解，砂芯过滤去除氯化铵；滤液用二氯甲烷和正己烷扩散法重结晶，出现沉淀，砂芯过滤沉淀并用正己烷洗涤，真空干燥，得到橙黄色固体3；所述配合物为4时，通过以下方法制备而成：氩气氛围下，在100 mL Schlenk瓶中加入 47.25mg铱二聚体（式Ⅲ，R
1 = ，M=Ir）、 38.64 mg配体 (式Ⅱ，R2、R3=甲基、R4=R5=氢）以及10 mL无水甲醇，室温搅拌1 h以上，之后继续向体系中加入33 mg六氟磷酸铵，继续室温搅拌4 h；反应结束后，溶液用旋转蒸发仪旋干，残余物用二氯甲烷溶解，砂芯过滤去除氯化铵；滤液用二
氯甲烷和正己烷扩散法重结晶，出现沉...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭丽华，李鹏伟，刘哲，胡雪岩，李家兴，李潇媛，冯圣涵，房立莹，郭香彤，王文迈，温廷俊，吴欣欣，
申请(专利权)人：曲阜师范大学，
类型：发明
国别省市：